Способ получения 1, 3-оксазино(5, 6-с) рифамицина

О П Союз Советских Социалистических Республик(23) Приоритет 27066 А/73 ) 19774 А/74 осударственный комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открцтий(45) Дата опубликования описания 15.11,77(72) Авторы изобретен Ин остр анць или и Кармин (Италия) Леонардо Пас куал Иностранная фирма Аркифар индустри Кимике дель Тре(54) СПОСОБ ЕНИЯ 1,3 - ОКСАЗИНО (5,6- ФАМИЦИНА где Я означает низшии алкил, низший алкенилциклоалкил с 5 - 6 атомами углерода, фенил,бензил, а - или /1 - фенэтил.Согласно изобретению способ получения соеди.нений формулы (1) заключается во взаимо.действии рифамицина Б формулы 11ееНавоаОН СООХН ис (алкоксиметил) амином формул Н ОМ Г НгОЯ 20 Н и имеет указ нные выше знач ом водорода В 1 означаеталкил.Взаимодействиееского растворител низши отонном нап Изобретение касается способа получения новыхпроизводных рифамицина ЗЧ, которые обладаютантибиотической активностью и представляютсущественный интерес в качестве исходных продуктов для синтеза различных рифамицинов, 5Известно, что гидрохиноны при взаимодействиис первичными аминами в присутствии формальдегида или с бис (оксиметил) аминами образуют 1,3 оксазины 11. Однако попытка осуществить аналогичное превращение с рифамицином ЯЧ, который 10содержит гидрохиноновый структурный фрагмент,не приводит к желаемому результату 1,Найдено, что представляющие существенныйинтерес 1,3 - оксазинорифамицины ЯЧ образуютсяиз рифамицина 8 в реакции с бис (алкоксиметил) 15аминами.Описывается способ получения 1,3 - оксазино (5,6-с) рифамицина общей формулы 1С в Н выл СО уществляют в среде органипредпсгтительно в диполярример, диметилформамид.30 где Я означает циклоалкил с 5 - 6 зил, а- или 3. фе что бис (алкок симеший алкенил,а, фенил, бенщийся тем,ормулы 11 атомами угл нэтил,отли ч тил) амин общ одорода или атом Н 1 означа ил, подвергают рмулы 1 П бдиметилсульфоксид, диметилацетамид), при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.Используемые для получения целевых продуктов бис (алкоксиметил) амины формулы (11) образуются посредством взаимодействия соответствующих аминов В - МН 1 с двумя эквивалентами формальдегида (11, В - Н) или с двумя эквивалентами формальдегида и спирта В, ОН (11, В, - низший алкил),Строение целевых продуктов доказано с помощью элементного и физико-химических анализов(ИК, УФ, ЯМР и масс-спектры),П р и м е р 1. 6,5 г М,М - диоксиметил - трет.бутиламина, 40 мл диметилформамида и 13,9 грифамицина Я перемешивают в течение 1 ч, при33 С. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды,содержащей 2 мл уксусной кислоты. Образую-щийся осадок отфильтровывают, промывают водойи сушат в вакууме при 40 С. Получают 14,5 г(91,5%) целевого продукта (1, Я - трет, - бутил).П р и м е р 2. Растворяют 13,9 г рифамицина Я в40 мл диметилацетамида, добавляют 7 г 1 ч, Кдиизопропоксиметилаллиламина и раствор нагревают при 70 С 15 мин. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды, содержащей 2 мл уксуснойкислоты, полученный осадок отфильтровывают,опромывают водой и сушат в вакууме при 40 С,Получают 14,3 г (92,2%) целевого продукта (1, Вамил) .П р и ме р 3. 13,9 г рифамицина Я, 6,5 г М,Мдиметоксиметилциклогексиламина и 40 мл диметилсульфоксида нагревают при 50 С 45 мин. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды, содержащей 2 мл уксусной кислоты, образующийся оса.док отфильтровывают, промывают водой и сушат ввакууме при 40 С. Получают 15,3 г (95,3%) целевого продукта (1, Я. циклогексил).Аналогично взаимодействием рифамицина Я сМ,1 ч - диметоксиметилциклопентиламином получают соединение (1, В - циклопентил).П р и м е р 4. К раствору 13,9 г рифамицина Я в40 мл гексаметилфосфортриамида добавляют 7,5 гЙ,М - диэтоксиметилбензиламина, смесь выдерживают 20 мин при 60 С и выливают в 400 мл воды,содержащей 2 мл уксусной кислоты. Образующийся осадок отфильтровывают. промывают водойи сушат в вакууме при 40 С. Получают 15,8 г(95,7%) продукта (1, В - бензил),Аналогично реакцией рифаминина 5 с К, Мдиметоксиметил - а- фенэтиламином и с М,Идиметоксиметил - 3 . фенэтиламином были полу.цены соответствующие целевые продукты формулы 1, где В -а- фенэтил или 3- фенэтил.П р и м е р 5. К раствору 14 г рифамицина Б в40 мл ацетона добавляю 5 г М,й - диизобутилоксиметилметиламина, смесь перемешивают 3 ч при40 С и выливают в 300 мл воды, содержащей 3 млуксусной кислоты. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С.Получают 13,8 г сырого продукта, к которому добавляют 60 мл толуола, перемешивают 10 мин при 60 С и отфильтровывают с получением 12,5 г (22,9%) целевого продукта.П р и м е р 6. 14 г рифамицина 5, 50 мл изопропилового спирта и 5,5 г М,й - диизобутоксиометилметиламина перемешивают при 60 С 60 мин. Реакционный раствор выливают в 500 мл воды, содержащей 5 мл уксусной кислоты, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 40 С. Получают 12,2 г сырого продукта, который растворяют в 100 мл хлороформа. К полученному раствору добавляют смесь 250 мл толуола и 750 мл петролейного эфира, выпавший осадок отфильтровывают и сушат при 400 С в вакууме. Получают 4,2 г (28%) продукта, идентичного описанному в примере 5.Аналогично реакцией рифамицина Я с М,й диизобутоксиметиланилином получают целевой продукт формулы 1, где Н - фенил. Формула изобретения 1. Способ получения 1,3 . оксазино (5,6 . с)рифамицина общей формулы 1 83 Н иФэ СО где Н имеет указанные выше значени заимодеиствию с рифамицино в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последующей обработкой реакционного раствора576943 Приоритет по пунктам:25.73. по и.121.01.74, по пп. 2 и 3. Составитель Б. ЧерновРедактор Т. Девяшко Техред А. Демьянова Корректор П. Макаревич 2955(703 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5Заказ Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 водой в интервале рН 4 - 6 с последующим выделением целевого продукта посредством удаления воды и растворителя,2. Способ по п,1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве органического растворителя используют днполярный апротонный растворитель.3. Способ по п. 2, о т л и ч а ю щи й с я тем, что в качестве диполярного апротонного растворителя используют диметилсульфоксид, диметилформамид или диметилацетамид,Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе1. О. . Еедз, 2, В. М 1 1 ег, О. О. ВеупоЫа,