Способ получения -замещенных циклосериновых соединений или их солей

О П И С А Н И Е ,О 545259ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(33) США сударственныи намитеавета Министров СССРаа делам изабретенийи открытий(088,8) убликовано 30,01.77. Бюллетень4 та опубликования описания 08.07.7 72) Автор изобретения Иностранец Норман Питер Енсен(США) Иностранная фирма Мерк Энд Ко, Инк.(54) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ М-ЗАМЕЩЕН Н ЪХ ЦИКЛОСЕРИНОВЪХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙгде К имеет вышеуказанное значе подвергают взаимодействию с с бщей формулы 111 ние,оединенпем С =0 СОСН т Х 0 орода или низшии а чение, ющим одном Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе И-замещенных циклосериновых соединений общей формулы 1 где К - атом водорода или метильный радикал, аХ, т, У, - атом вод лкильный радикал,или их солей, обладающих биологической активностью.Известен способ получения енаминов, заключающийся в конденсации кетонов с аминами. Использование известной реакции позволяет получать не описанные в литературе соединения общей формулы 1, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Предложен способ получения М-замещенных циклосериновых соединений общей формулы 1 или их солей, заключающийся в, том, что производное циклосерина общей формулы 11 О ХСН 2 СОСНСОСН 21, 111где Х, т, 2 имеют вышеуказанное знапри температуре от 0 до 35 С с последу 5 выделением целевого продукта в свобвиде или в виде соли.Предпочтительно процесс проводят с избытком соединения общей формулы 111, которое одновременно является реагентом и раст- О ворителем. Процесс можно также проводитьв среде органического растворителя, который смешивается с исходными соединениями, такого как эфир. Предпочтительно процесс проводить в безводных условиях, При проведе нии процесса при температуре выше 35 С существенно уменьшается выход целевого продукта за счет протекания побочных реакций, 54525930 40 50 а при температуре около 0 С скорость процесса низка. В связи с этим желательно проводить реакцию при комнатной температуре или при температуре, при которой процесс заканчивается за 40 - 48 час. Соединения общей формулы 1 превращают в соли обработкой основаниями, такими как метилаты натрия или калия, аммиак или амины, или гидроокисью калия или натрия в среде низшего алканола.П р и м е р 1. Смесь 3 г Р-амино-изоксазолидинона и 30 мл 2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение двух дней. Продукт кристаллизуют из реакционной смеси и фильтруют, трижды промывают 20 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме, при этом получают около 3,5 г Р-(1-метил-оксо - 1-бутениламино) -3 - изоксазолидинона с температурой плавления 145 С (с разложением); 1 я 1 "р=159 (1 оо метанола).Прим ер 2. Смесь 3 г Р-амино-метил 3-изоксазолидинона и 30 мл 2,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение двух дней. Продукт кристаллизуют из реакционной смеси, фильтруют, промывают тремя порциями эфира по 20 мл и сушат при комнатной температуре в вакууме, получают 3,5 г Р-(1-метил-оксо-бутениламино) -5 - метил- изоксазолидинона.П р и м е р 3. Смесь 2 г Р-амино-изоксазолидинона и 10 мл З-метил,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 42 час. Продукт, который выкристаллизовывается из реакционной смеси, фильтруют, промывают пять раз по 5 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме, получают около 2,0 г Р- (1,2-диметил - 3-оксо - 1-бутенил) -амино- изоксазолидинона с т. пл. 121,5 в 1,5 С.Пр им ер 4. Смесь 2 г Р-амино-метил-изоксазолидинона и 10 мл З-метил,4-пентандиона перемешивают в сухой атмосферепри комнатной температуре в течение 42 час.Продукт, который выкристаллизовывается из реакционной смеси, фильтруют, промывают пятью порциями по 5 мл эфира и высушивают при комнатной температуре в вакууме и получают продукт Р- (1,2-диметил-З-оксо-бутенил) -амино- метил-изоксазолидинон в количестве около 2,0 г.П р им ер 5. 0,143 г Р-(1-метил-оксобутенил) -амино-изоксазолидинона растворяют в 0,3 мл метанола и добавляют 1,56 мл 0,50 М раствора гидроокиси натрия, при этом рН достигает 7,0. Метанол выпаривают досуха в вакууме и получают 0,16 г вещества. Порцию 0,152 г полученного вещества промывают 2,5 мл ацетона и растворяют в 0,55 мл метанола, раствор отфильтровывают и фильтрат разбавляют 0,45 мл метанола, К полученному раствору добавляют 4 мл эфира, а кристаллический осадок, который образуется, фильтруют, промывают эфиром и высушивают и получают 0,13 г Р- (1-метил-оксо-бутенил)4амино-изоксазолидинона полугидрата натри- евой соли с т. пл. 186 - 188 С.П р и м е р 6. Около 3 г окиси кальция суспендируют в 40 мл воды и суспензию охлаж дают до 0 - 5 С. Около 5 г Р-(1-метил-оксо-бутенил) -амино-изоксазолидинона добавляют к охлажденной суспензии, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин. Смесь отфильтровывают, а 10 нерастворившееся вещество промывают 10 млводы. К раствору добавляют Р-(1-метил- оксо-бутенил) - амино - З-изоксазолидинон, при этом рН достигает около 9,5, К полученному раствору добавляют активированный 15 уголь, смесь перемешивают около 15 минут иотфильтровывают. Фильтрат разбавляют в шесть раз этанолом( по объему), а кристаллический осадок, который образуется, отфильтровывают и промывают изопропанолом, вы сушивают в вакууме и получают чистую кальциевую соль. Формула изобретения 25 1. Способ получения Х-замещенных цикло. сериновых соединений общей формулы 1где К - атом водорода или метильный радикал, а35Х, У, 2 - атом водорода или низший алкильный радикал,или их солей, отл ич а ющийся тем, чтопроизводное циклосерина общей формулы 11 45 где К имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111ХСН СОСНСОСН , 1 П2 где Х, У, 2 имеют вышеуказанное значение,при температуре от 0 до 35 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что процесс проводят с использованием избытка соединения общей формулы 111,3. Способ по пп, 1 и 2, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что процесс проводят в безводных условиях,4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийсятем, что процесс проводят в среде эфира.Приоритет по признакам:55 01.08.73:545259 Составитель Т. Левашова Редактор Л. Герасимова Техред И. Карандашова Корректор А, Степанова Заказ 92118 Изд. М 334 Тираж 589 Г 1 одппсное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раупскан наб., д. 4/5Типографии, пр. Сапунова, 2 способ получения Х-замеценних циклосериновых соединений общей формулы 1.28,05.74:способ получения солей К-замещенных циклосериновых соединений общей формулы 1,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Ь. Нцп 1 д, %. 1 епде, Ас 111 егцпд без 1 -5 Могр 11 о 11 посус 1 ореп 1 епз, Вег, 93, 909, 1960.