Способ получения производных пиперазина

Союз Советских Соцмалнстицеских Республик/2069585/04 ритет 06,13.73(32) 03,10,73 3) П Гасударственной квинтет Веаата Мнннетрав СССР ае делам нэабретеннй н еткрмтнй(72) Авторы изобретеии дт Грисс и Рудольф Гурна Иностранная фирма Д-р Карл Томе ГмбХф(71) Заявите ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА 5 форм, что соединение у полуые оби могут Изоб чения пр ла дают найти п ретениоизводн иоло мене н,с Осно чения й тем кон и алкилгые значени ульфонилок твию с ами выше указаи " толу олуче орму имо-ЙНб е 3 водород, ги-, метоксигр гд- С ал лог б- как указано выше, с последуюделением целевого продукта в свовиде или в виде соли. л, окс2 уппа;етокс игр упп водород, мводород; одн 3 3 створитеили в изУ мулы основания тил ; дород ле,та бытке 1 бнапр им рый может быть заунпу, пиридил, заклюил, котоксигр ен а тител(61) Дополнительный к па относится к способ ых пиперазина, котор ической активностью ие в медицине.на известной. реакции полузамещенных пиперазинов пуи соответствующих аминов довпредлагаемый способ водных пиперазина обшей кцию обычно м, как пронаисходного ак Е т иногда в ер карбоната проводят в р нол, диоксан, на общей фор присутствии натрия, предпПетролейный; ф о Ис пол ьзова чена смесь Д,Ь = иэомеров,но при температуре кипения используемогорастворителя,Для получения солей целевых соединений можно испольэовать неорганические илиорганические кислоты или основания, такие,как соляная, бромистоводородная, серная,фосфорная, молочнаялимонная, винная, малеиновая кислота, гидроокись натрия иликалия.Исходные соединения получают при взаи Омодействии окиси этилена с амином общейформулы где В -Я имеют вышеуказанные з1ния, с последующей обработкой галоге шим агентом, например тионилхлоридоАмин общей формулы Я ЙН получают иэ соответствующего дибензильного соединения путем отщепления гидрированием бенэильных радикалов в присутствии палладированного угля, Используемое дибензильное соединение образуется по реакции Гринья ра из соответствующего производного циклобутанона, которое, в свою очередь, получают циклоприсоединением соответствующего енамина к оответствующему кетену.П р и м е р 1, 1-Фенил, 2,4,4-тетра- метил-(4-фенилпиперазинил(-циклобутанол,4Смесь 2,8 г (7,4 ммоль) гидрохлорида3- бис -( 2-хлорэтил) -амина -2,2,4,4-тетраметил4 енилциклобутанола (т. пл,60 С, транс-форма), 750 мг 8 ммоль)анилина, небольшое количество иодистогокалия (на кончике шпателя) и 2 0 мл пропанола нагревают 17 час с обратным холодильником, добавляют 400 мг(3,7 ммоль)соды, нагревают 2,5 час до кипения, упаривают в вакууме, прибавляют к остатку3 н. едкий натр (ъ 10 мл), экстрагируютхлороформом, промывают экстракт водой,сушат над сульфатом натрия и упаривают ввакууме. Остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в системехлороформ-ацетон ( 19: 1),выделяют 150 мгжелтого масла, растворяют его в небольшомколичестве изопропанола, оставляют натри дня и отсасывают 40 мг (1,5%) кристаллов, которые по данным ЯМР-спектрапредставляют собой целевой продукт, содержащий небольшое количество изопропанола, т, пл. 123-125 С ( т.пл. не содержащего спирт вещества 113 С),В примерах 2 - 11 проводят опыт,как в примере 1, используя 2 - аминопиридин и гидрохлорид 3- бис- (2-хлоратил )- амино ( - 2, 2,4,4-ггетраметили- Я - фенил)ф- циклобутанол, и получают11-(4-й-фенил )-2, 2,4,4-тетраметил-4-(2-пиридил)-пипераэинил -циклобутанол- (1),Свойства полученных соединений приведены в таблице.5 28033 Я - водород53- фенил, который может быть замешен на метэксигруппу, пиридил, э т л и ч а ю щ и й с я тем, чтэ, соединение эбщей формулы где К - 3 имеют вышеуказанные эначения;галоген, и голуолсульфонилоксвгруппа,подвергают взаимодействию с амином обшей формулы6 2где 3, - как указано выше, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в растворителе, например пропаноле, диоксане.3. Способ по пп. 1 и 2 о.т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестверастворителя используют избыток исходного амина общей формулы Б, -Й Н24, Спэс щийся при темпер творителя,па;, метокс Составитель Т. Архипэваганова Техред И. Асталош Корректор Н, Золотовукая Редактор Заказ 711/39 Тираж 575 ЦНИИГ 1 И Государственного комитета Совет по делам изобретений и открь 113035, Москва, Ж, РаушскаяПодписноеа Министровтийнаб д. 4/5 илиал ППГ "Патент, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 П р и м е р 12. транс-(4-Оксифенил)2,2,4,4- гетраметил- 4- (4-метоксифенил)-пипераэиннл 1 - циклобутанол- (1), т.пл. 200-201 оС, получают аналогично примеру 1 из гидуохлорида 3- бис- б -(2-хлорэтил)-амина -2,2,4,4-гетраметил-(4-оксифенил) -циклобутанола и 4- -метоксианилина.П р и м е р 13, транс-(3,4-йиметоксифенил)-2,2,4,4-ггетраметил-(4-фе нилпиперазинил) -циклобутанол-(1), т.пл.о188-190 С, получают аналогично примеру 1 иа гилрохлорила 3- био-(2-хлоратил)- -амино, 2,4,4-тетраметил-( 3,4-диметоксифенил)-циклобутанола и анилина. Формула изобретения 1 Способ получения производных пипе-,разина общей формулы пэ пп. 13, этличаюем, что процесс осуществляютуре кипения используемого рас