Способ получения димеров 5-ди 2-галоидэтиламино-6 алкилурацилов

О П И С А Н И Е ЫЬЫЯИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Сониалнсгнческих Республик(23 Государственный комитет Совета Министров СССР ло делам изобретенийи открытий орит(088.8) публиковано 30,08,76. Бюллетень ЪЪ 32 Дата опубликования описания 12.11.7Е. П. Студенцов, Т, А, Чумак, В. В, Шашкина Ленинградский ордена Трудового Красно технологический институт им, Ленс(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕРОВ 5-ДИ-(2-ГАЛОИДЭТИЛ)-АМИ НО-АЛ КИЛУРАЦИЛОиспольли, как Изобретение относится к новому способу получения новых соединений, а именно димеров 5-ди-(2-галоидэтил)-амино-алкилурацилов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности как группа физиологически активных веществ.Способы получения указанных соединений в литературе не описаны.Целью изобретения является разработка способа получения димеров 5-ди-(2-галоид О этил)-амино-алкилурацилов в форме высокореакционноспособных кремнийорганических производных.Предлагаемый способ заключается в том, что 5-ди- (2-галоидэтил) -амино-алкилурацил 15 или его 1 ч-алкилпроизводные силилируют комплексом триметилхлорсилана и триэтиламина в присутствии безводного органического растворителя с образованием 2,4-бис-(трпметилсилилокси) -5-ди- (2 - галоидэтил) -амино- "0 6-алкилпиримидина или 1,6-диалкил-триметилсилилокси-ди-(2 - галоидэтил) - ампнопиримидопа, которые затем нагревают в вакууме 15 - 30 мм рт. ст. при температуре 80 - 120 С в течеп.е 10 - 30 час. 2 дВыделение целевых димеров осуществляют путем десилилпрования спиртом и кристаллизацией.В качестве растворителя могут бытьзованы такие органические растворите 30 эфир, бензол, диоксан, При этом необходимо соблюдать тщательную осушку растворителей и защиту реакционной массы от влаги воздуха ввиду высокой чувствительности силиловых эфиров к разложению под действием воды.Г 1 р и м ер 1. Димер 5-дп-(2-хлорэтил) -амино-метилур ацила (допана) .5,32 г (0,02 моль) сухого, порошкообразного 5-ди-(2-хлорэтил) - амино - 6 - метплурацила (допана) суспендируют в 30 мл абсолютного эфира, приоавляют 4,9 г (0,45 моль) свежеперегнанного триметилхлорсилана и затем прикапывают 4,1 г (0,02 моль) сухого триэтиламина. Наблюдается разогрев реакционной массы до 40 С. Смесь интенсивно перемешивают в течение суток с тщательной защитой от влаги воздуха. Осадок хлоргидрата триэтиламина отфильтровывают в атмосфере сухого азота, промывают абсолютным эфиром и фильтрат выпаривают в вакууме при комнатной температуре до постоянного веса.Получают 7,95 г (96%) 2,4-бис-(триметилсилилокси)-5-ди-(2 - хлорэтил)-амино - 6 - метилпиримпдпна (силиловый эфир допана) в виде светла-желтого густого масла, быстро гидролизующегося влагой воздуха,7,95 г силилового эфира допана нагревают при 110 - 115 С и остаточном давлении 20 - 30 мм рт. ст. в течение 25 час. Смолоподобный продукт растворяют в 40 мл метанола, кипя 5266191 О 15 2 О 25 зо 35 40 45 50 5 д ОО 05 тят О мин, обрабатывают осветляющпм углем, фильтруют и раствор выпаривают в вакууме. Пенообразный остаток обрабатывают хлористым метиленом (Зр,40 мл), нерастворимый осадок (непрореагировавший допан) отделяют, в фильтрат упаривают в вакууме до 10 мл и смешивают при взбалтывании со 100 мл сухого гексана. Растворители декантируют с выпавшего масла, которое затем выдсрживают в вакууме до полной кристаллизации. Операцию переосаждения повторяют.Получают 2,9 г (59%) димера допана; светло-желтое, аморфное вещество с т. разл. около 80 С.Найдено, %: С 43,30; Н 5,15; С 1 21,28; К 17,04,С 18 Н 25 С 18 К 604.Вычислено, %: С 43,60; Н 5,08; С 1 21,45; К 16,96.Найденный мол. вес 489,5 (методом изотермической перегонки, растворитель - ацетон). Вычисленный мол, вес 495,92.Полученный димер допана хроматографически однороден: Р 1=0,18 в тонком слое окиси алюминия (П 1 степень активности) в системе хлористый метилен - метанол (9: 1).УФ-спектр (в метаноле): Лмакс 258 нм (Гов 4,05); Л.235 нм (Где 3,94); рН 1 (0,1 н, НС 1) Лс 258 нм (/де 4,09); Л, 235 нм (ГД 8 3,98); рН 13 (0,1 н. КаОН) Лмакс 290 нм (Гое 3,96); Л,253 нм (Г,се 3,85).Пр и м е р 2, Димер-метил-ди-(2-хлорэтил)-амино- метилурацила(1 - метилдопана),5,5 г (0,02 моль) сухого, тонко растертого 1-метил-ди - (2 - хлорэтил) - амино - б - метилурацила (1-метилдопана) суспензируют в 40 мл абсолютного диоксана, прибавляют 3,7 г (0,033 моль) свежеперегнанного триметилхлорсилана, затем медленно приливают 3,06 г (0,015 моль) абсолютного триэтиламина. Смесь перемешивают в течение суток с надежной защитой от влаги воздуха. Затем смесь фильтруют в атмосфере сухого азота, промывают осадок абсолютным диоксаном (25 мл Х 2), абсолютным эфиром (20 мл р, 2). Объединенный фильтрат выпаривают в вакууме (с подачей в капилляр сухого азота) при температуре не выше 50 С. После полной отгонки растворителей смолоподобный остаток постепенно кристаллизуется. Получают 6,3 г (90%) 1,6-диметил-триметилсилилоксиди- (2 - хлорэтил) - аминопиримидонав виде светло-желтых кристаллов с т. пл. 63 - 66 С. Вещество быстро гидролизуется влагой воздуха до исходного соединения. Поэтому без дальнейшей очистки оно сразу используется в последующих синтезах.6,3 г (0,018 моль) 1,6-диметил-триметилсилилокси - 5 - ди- (2-хлорэтил) -аминопиримидонанагревают при 120 С и остаточном давлении 15 - 20 мм рт, ст. в течение 24 час. Темно-коричневый план растворяют в 60 мл этилового спирта, обесцвсчивают углем, фильтруют и выпаривают полностью и вакууме. Остаток экстрагируют хлористым метиленом (3)( )(50 мл), фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме до 15 мл и смешивают со 100 мл сухого пентана. Выпавший аморфный осадок отфильтровывают и сушат в вакуум-эксикаторе над Р 205. Получают 2,96 г (63%) димера 1-метилдопана; светло-желтые аморфные кристаллы с т. разл. 70 - 75 С (после дополнительной кристаллизации из смеси бензол - гексан 1: 2). Найдено, %. С 45,49; Н 5,72; С 1 20,09;К 16,13.С 20 Н 29 С 13 К 604.Вычислено, %. С 45,86; Н 5,58; С 1 20,30;К 16,04,Ру=0,33 в тонком слое окиси алюминия(111 степень активности) в системе хлористыйметилен - метанол (9: 1).УФ-спектр (в метаноле): Лмакс 261 нм (Где3,97).,П р и м е р 3, Димер 5- (2-хлорэтил, 2"-фторэтил) -амино-б-метилурацила (фтордопана).Силилируют 5 г (0,02 моль) 5-(2-хлорэтил, 2"-фторэтил) -амино - 6 - метилурацила (фтордопана) триметилхлорсиланом по примеру 1. Получают 7,6 г (98%) 2,4-бис-(триметилсилокси)-5-(2 - хлорэтил, 2-фторэтил)-амино- метилпиримидина в виде светло-желтого, прозрачного масла. 7,6 г силилового эфира фтордопана нагревают в вакууме при 110 - 115 С/20 мм рт. ст. в течение суток. После охлаждения твердый плав растворяют в 30 мл горячего метанола, обрабатывают осветляющим углем, фильтруют и раствор упаривают в вакууме до 10 мл и смешивают со 100 мл абсолютного серного эфира. После ночи стояния выпавший белый осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси абсолютный этанол - эфир (1: 3). Получают 2,0 г (43%) димера фтордопанав виде бесцветного аморфного вещества ст. разл. около 70 С.Найдено, %. С 45,91; Н 5,60; Г 8,07; С 17,53;18,06.С 18 Н 251 2 С 1 К 604.Вычислено, %, С 46,70; Н 5,44; Г 8,21; С 17,66; К 18,15.Р 1= 0,21 в тонком слое окиси алюминия,СН 4112 Х СН СН 2 Ч Способ получения димеров 5-ди-(2-галоидэтил) -амино-алкилурацилов общей формулы)В где Й - низший алкил;К - атом водорода, низший алкил;Х, У - атом галогена,отличающийся тем, что 5-ди-(2-галоидэтил)-амино-алкилурацил или его Х-алкилпроизводные силилируют комплексом триметилхлорсилана и триэтиламина в присутствии безводного органического растворителя с образованием 2,4-бис-(триметилсилилокси)-5-ди-(2 галоидэтил) - амино - 6 - алкилпиримидина или 1,6 - диалкил-триметилсилилокси-ди-(2-галоидэтил) - аминопиримидонаобщих формул где й, К, Х и У имеют которые затем нагревают рт. ст. при 80 - 120 С с п 0 нием целевого продукта ния спиртом и кристалли 2. Способ по и. 1, от. что процесс ведут в эфир сане.тавитель С. Черноваекред 3. Тараненко Корректор И. Позняковская едактор Т. Никольская аказ 2269/2 Изд.1 ЦНИИПИ Государствен по делам 113035, Москва703 Тираж 575ного комитета Совета Министровизобретений и открытий