Способ получения 11а-дегалоидированных производных 6 метилентетрациклинов

ц 92698 Союз Советских Социалистических Реслуолик(51) М. Кл влено 04.06.74 (21) 2 7 С 103 19 23) Приоритет - (32) 21.06.73 31) 372308 (33) СШАОпубликовано 30.04,76. Бюллетень М 16 осударстввнный комитет авета Министров СССР ло делам нзооретенийи открытий УДК 547.582.4.02Дата опубликования описания 02,12.76 2) Автор изобретен ИностранецГерман Фаубл(54) СПОСОБ П ПРОИЗВОД тичных фосфинов тичны фосфинов, трфосфитов.Особенносоединения ф сфористы редпочтитель мулы 1 или 1 ЗфсЯ О,у гдей йз, й лом атомов угл бензил, незаме щенный метил йз означает значения, указ Реакцию осу ля (вода, спир ароматические ком интервале ратуры кипенями отношения реа в пользу дегал Строение пол дают данными Пример 1 тил-деокси-б лина.ют алкил с чис, циклогексил, л, фенил, замеили галондом, или принимает Данное изобретение относится к новому способу дегалоидирования 11 а-галоид-деметил- деокси-б-метилентетрациклинов, с образованием соответствующих 6-деметил-б-деокси-метилентетрациклинов (именуемых далее б-метилентетрациклинами), которые служат промежуточными продуктами для синтеза тетрациклиновых антибиотиков,В соответствии с известными способами дегалоидирование 11 а - галоид- метилентетрациклинов осуществляют, например, действием цинка в уксусной кислоте, сульфитов и гидросульфитов, каталитическим дегалоидированием или электрохимически и т. д,Недостатками указанных способов являются низкий выход б-метилентетрациклинов, образование побочных продуктов, сложность их отделения, значительная стоимость оборудования (в случае электрохимического способа).Цель настоящего изобретения состоит в упрощении процесса дегалоидироваиия и увеличении выхода продукта,Поставленная цель, согласно данному изобретению, достигается тем, что для дегалоидирования 1 а - галоид-метилентетрациклинов используют по крайней мере эквимолекулярное количество фосфористого соединения, выбранного из группы, состоящей из вторичных е, йв йв означаерода от 1 дощенный фениом, метоксиломатом водородаанные для йьществляют в среде растворитеты, низшие кислоты, диоксан, углеводороды и т, д.) в широ.температур (от 20 С до темпея растворителя). Молярные согентов составляют от 1: 1 до 1: 5 оидирующего агента.ученных соединений подтвержфизико-химического анализа.Паратолуолсульфонат б-деме.-метилен- гидрокситетрацик К перемешиваемому раствору паратолуолсульфоната 11 а-хлор- деметил.6 - деоксиметнлен.окситетрациклина (6,4295 г) в диметнлформамиде (12 мл) и бензоле (7 мл) прикомнатной температуре добавляют трифенилфосфнн (3,9343 г), Смесь нагоевают при 90 С50 мин, затем охлаждают и выливают в бен.зол (375 мл). Осадок отделяют, промываютэтнловым эфиром ы сушат, Получают 4,27 г(70,6%) продукта,П р и м е р 2. 6-Деметил-б-деокси.б-метилен 5-окситетрациклин получают при использовании перечисленных ниже дегалоидирующихагентов, как указано в примере 1, но без нагревавия реакционной смеси,Дегалоидирующие агенты:(4-РСзН,)зР (СН,)РН, (и - С Н,),РН.П р и м е р 3. Сульфосалицилат 6-деметил 6-деокси-метилен-окситетрациклина.А, Метанольный раствор три-(н-бутил)-фосфина (0,62 мл) добавляют при комнатной температуре к гидрохлориду 11 а-хлор-деметил 6.деокси-б-метилен-б-окситетрациклина (1,586)в метаноле (15 мл) и смесь перемешиаают20 час. Одну треть реакционной смеси обрабатывают раствором сульфосалициловой кислоты (1 мл 1 М водного раствора), перемешивают 15 мин и продукт отфильтровывают(0,424 г, 61%).В. Повторение процедуры, но с применением трифенилфосфина, вместо три-(и-бутил)фосфина, дает такой же результат.П р и м е р 4. Гидрохлорид б-деметил-б-де.окси-метилен-окситетрациклина.Из оставшихся двух третей, реакционнойсмеси примера 3 после трехдневного стоянияосаждается твердое вещество, Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и высу.шивают, Получают 0,658 г (69%) продукта,Г 1 р и м е р 5. Сульфосалицилат 6-деметил 6-деокси-метилен-окситетрациклина.А. К раствору гидрохлорида 11 а.хлор.деметнл-деокси- метилен- окситетрацикли.на (2,052 г) в водном ацетоне при комнатнойтемпературе добавляют трис-(4-метоксифеиил)-фосфин (1,61 г) в течение 5 мин. Послеперемешивания в течение часа при комнатнойтемпературе реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют метанол (20 мл), азатем 10%-ный метанольный раствор салици.ловой кислоты, Смесь перемешивают 4 час,охлаждают до 15 С, Осадок отфильтровывают,512984 апромывают холодным метанолом (2 Х 5 мл) ивысушивают в вакууме.Получают 2,54 г (96,2%) продукта,П р и м е р 6. Следуя методике примера 5,5 превращают в 6 метиле тетрациклины пере-численные ниже 11 а-галоидо-метилентетраци.клины;6-Метилентетр а циклни Соль1 о 7,1 а-дихлор-окси Хлористоводородная11 а-Хлор Хлористоводородная7,11 а-дихлор Хлор исто водородная11 а-хлор-окси11 а-хлор-окси Фтористоводородная11 а-хлор-окси Ацетат11 а-хлор- Цитрат7,11 а-дихлор Бензоат11 а-бром Бромид7-хлора-бром Бромид2 О 11 а-хлор-ацетокси Тозилат11 а-хлор-формил- Тозилатокси11 а-хлор-бутирил- Тозилатокси11 а-хлор-октаноил. Тозилатокон11 а-дихлор-ацетокси Тозилат11 а-дихлор-гексано- ХлористоводороднаяилоксиЗО П р и м е р 7, Гидрохлорид 6-деметил-деоксе-б-метилен-окситетрациклина,Процедуру примера 5 повторяют с применением 4,2 ммоль диметилфенилфосфина вместотрис-(4-метоксифенил) -фосфина.З 5 Получают 1,598 г (84%) продукта.П р и м е р 8. Сульфосалицилат 6.деметил 6-деокси-метилен-окоитетрациклина,Смесь триэтилфосфита (3,82 г, 23,0 мм) я11 а.хлор деметил - 6- деокси- метилен 40 5-окситетрациклина паратолуолсульфоната(3,214 г) в этаноле (34 мл) нагревают 1 час,охлаждают до комнатной температуры, послечего перемешивают 3 час и охлаждают до 0 С.Осадок отфильтровывают, Фильтрат обраба 4 ь тывают сульфосалициловой кислотой (20 мл10%.ного водного раствора) и перемешиваютночь при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают холодным метано-.лом и высушивают в вакууме (2,163 г, 73%).Дополнительно извлекают из фильтрата0,148 г продукта. Общий выход 2,31 г (78%).П р и м е р 9. Процедуру примера 8 повторяют, с применением вместо триэтилфосфитаперечисленных ниже дегалогенирующих агентов. В каждом случае получают 6-деметилдеокси б-метилен-окситетрациклин.Дегалоидирующие агенты;Заказ 2899/1 Изд.1401 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров ССС по делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 45П р и м е р 1 О. Сульфосплццилат 6.1 емстцл.6-дсоксцметцлец.5-оксцтетраццклцца.Смесь паратолуолсульфоцата 1 а-хлор-дсметил-б-деокси-б.метилеп - 5- окситетрациклица (2,927 г), метанола (30 мл), воды (4 мл) и трцфецилфосфцца (1,205 г, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 3 час. Добавляют метанол (18 мл), раствор сульфосалцццловой кислоты (20 мл 107 о-ного раствора) и, тщательно перемешав, оставляют ца 18 час кристаллизоваться. Продукт отфи,дтровывают, промывают холодным метанолом (05 С) и сушат. Выход 2,671 г (88).П р и м е р 11. К раствору гидрохлорида 11 а - хлор- деметил- деокси- метилен- окситетрациклина (257 мг) в метаноле (1,5 м) в атмосфере азота добавляют дифенилфосфин (272 мг). Смесь переме 1 нивают 28 час и затем упаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток промывают эфиром (ЗК мл), растворяют в метаноле (0,32 мл), добавляю 1 водный раствор сульфосалициловой кислоты (0,16 мл) и перемешива 1 от в течение ночи, Смесь нагревают до 38 - 40 С и концентрируют до объема 0,5 мл продуванием горячей струи азота, Центрифугируют, суперпатант отделяют пипеткой и кристаллы промывают эфиром (1 мл). Не. досадочную жидкость пропускают через колонку с амберлитом ЗК(ионообменную смолу встряхивают в 1 н. метанольной соляной кислоте, загружают в колонку и тщательно промывают метанолом), Пропускают через колонку надосадочную жидкость, элюат собирают и упаривают досуха в вакууме, Остаток извлекают минимальным объемом эганола и р гствор уцпрцва 1 от досуха в вакууме, Выход 5 мг (45,4 о ),1. Способ получения 11 а-дегалоидцровац.ных производных 6-метилентетрациклинов путем реакции 11 а-галоид-метилецтетрацикли на с дегалоидирующим агентом в растворителе, с последующ 41 м выделением целевого продукта известными пр 41 емами, о т л и ч а ю щ и йся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода целевого продукта, 11 а-га лоид-метилентетрациклиновое соединениеподвергают реакции по крайней мере с эквимолярным количеством фосфористого соедине.ция, выбранного из группы, состоящей из вторичных фосфицов, третцчцых фосфцнов и тре тичцых фосфитов.2, Способ по п. 1, отл и ч а ю щи й ся тем,что фосфористое соединение выбирают цз группы соединений формулы 1 цли 11 где Кь Кг, К 4, Ыь и Кв означают алкил с чис лом атомов углерода от 1 до 10, циклогексил,бензил, незамещенцый фенил, фенил, замещенный метилом, метоксилом или галоидом, и Кз означает атом водорода или принимает значения, указанные для Кь