Способ получения -6-деокситетрациклинов

О П и) 53590 Сокз Советских Социалистических Реслублик(51) М. Кл 2 С 07 С 103/19 3) Приоритет (32) 13.02.67;1) 615317; 699016 19,01.683) США Государстввннык комитет Совета Вйниистров СССР Опублико но 1,5,11,76, Бюллетень53) УДК 547.682ио делам иэвбрвтеиий и открытийДата опубликования описания 18.01.7 2) Автор изобретения Иностранец Джеймс Иосиф Корст(США) Иностранная фирма Чез Пфицер энд Ко, ИНКМНе ОНО О где Я - водород илиИзвестен способциклинов формулычто 6,13-ангидротетр сигруппа.учения 6-деокситетра заключающийся в том иклины формулы 11 1 т(Н )ОН СнН ОМН Н Изобретение относится к способу полученияиологически активных а-б-деокситетрациклиов формулы 1 где К имеет вышеуказанные значения, а Х - водород или хлор, гидрируют в присутствии катализаторов платиновой группы. Соотноше ния а-изомера к 3-6-изомеру 1;1,-6-ДЕОКСИ 1 ЕТРАЦИ КЛ И НОВ С целью повышения выхода высокоактивного изомера предлагают способ получения а-бдеокситетрациклина, заключающийся в том, что 6,13-ангидротетрациклины формулы 11 5 гидрируют в присутствии палладиевого илиродиевого катализатора, отравленного каталитическими ядами, например хинолином с серой, Выход 45 - 60% при соотношении а- изомера к р-изомеру 7: 1 11: 1.10 П р и м е р 1. Приготовление хинолин-серы,30 г синтетического хинолина с т, пл. 105 -107 С при 11 мм Нд и 5 г возогнанной серы нагревают с обратным холодильником в течение 5 час при температуре 220 - 230 С, и полу чающийся продукт охлаждают на ледяной бане, Далее добавляют 350 мл перегнанного сухого ксилола. После стояния в течение /, час смесь фильтруют под тяжестью. Получающийся фильтрат называется здесь далее яд-Х, 2 О сокращенное название для нормальной хинолинсеры. В тех примерах, где яд-И образовывает небольшое количество осадка при стоянии, применяют чистый верхний раствор.Кристаллическое вещество может отделять ся от приготовленной хинолинсеры перед добавлением ксилола непосредственным фильтрованием или добавлением метанола с последующим фильтрованием, Поскольку этот кри535901 Таблица 1Д- а , а о сЯ -о 4 о) Го х о а о с бом йсо хО .а о хе о о ох Ох Общий выход а-и р- изомеров, % щ а м х а Условия 19 7,3 8 7,316 4,5 9 ЗО 51 54 53 40 50 50 0,6 6,0 5,8 6,3 1,5 10 4,5 11 44 46 46 24 45 41 Яда нет Яд-И (0,25 мл) Яд-М (0,375 мл)Яд-И (0,45 лсл) Яд-И (0,38 мл), катализатор отравлен, затем промыт Яд-И (0,45 мл), катализатор отравлен, затем промыт Яд-И (0,5 мл), катализатор отравлен, затем промыт(Получался 6-деокси-б-диметил-окситетрациклин впродукте) Яд-И (0,75 лсл), катализатор отравлен, затем промыт 40 3,6 44 11 10 11 Те же, что в примере 7, но под давлением 1 атмТе же, что в примере 10, но 1,50 г катализатора и0,34 лсл яда-ИЯд-И (2,5 мл)Яд-И (4,0 мл)Яд-И (4,5 мл)1,0 г б-деокси-диметил-метилен-окситетрациклинхлоргидрат как субстрат, яд-Р (4,5 мл)Давление 0,21 атмДавление 2,8 атмТе же самые, что в примере 16, за исключением того, что к катализатору добавляют 200 млТе же самые, что в примере 16, за исключением того, что применяют 3,6 мл яда-И и 16,0 г катализатораТе же самые, что в примере 17, за исключением того, что после отравления катализатор не фильтруют и не промываютТе же самые, что и в примере 20, но перед отравлением катализатор промывают ДМФТе же самые, что в примере 20, но при 0,21 атм 47 58 61 60 49 6,8 2,9 3,7 4,0 З,О б 15 13 12 12 41 43 48 48 37 12 13 14 15 45 49 44 6,5 5,7 6,3 39 42 38 16 17 18 7,36 7,3 5,8 49 19 7,3 55 6,5 48 20 52 7,7 46 21 7,3 6,2 53 46 22 сталлический яд также повышает соотношение а-изомера к р-изомеру, выхода изомерной смеси ниже, чем те, которые достигаются с применением яда-Х.Хинолинсерный продукт, описанный выше, перед добавлением ксилола также разбавляют 100 мл метанола и перемешивают всю ночь. Данную смесь фильтруют и выделенные твердые частицы промывают метанолом, Фильтрат и промывные воды объединяют и разбавляют до 140.мл метанолом. Этот раствор используют также в качестве яда в нескольких экспериментах, описанных ниже, и называют здесь как яд - Р, сокращенное название для фракционированного яда,Примеры 2 - 15. К 200 мл метанола в аппарате для взбалтывания Парра добавляют определенное количество яда и 2,0 г на 50% увлажненного водой (50% летучих по опыту) 5%-ного палладия на древесном угле. Получающуюся смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют 1,0 г 11-а-хлор-деокси-диметил-метилен - 5 - окситетрациклин-и-толуолсульфонаты. После дополнитель 5 ных 3 мин перемешивания смесь гидрируют втечение 1 час при давлении 2,8 атм. Послегидрирования реакционную смесь фильтруюти катализатор промывают 5 раз 50 мл порциями метанола. Фильтрат и промывание во 10 ды объединяют, концентрируют, а затем разбавляют до 100 мл в мерной колбе для анализа,Выход а-деокси-окситетрациклина определяют количественным анализом на бумаге15 с точностью до 1,4%, Таким образом, когдаприведенные в табл. 1 ниже данные показывают выход а-изомера 43%, действительный выход находится между 41,6 и 44,4%, основанный на загружаемом тетрациклиновом соеди 20 нении,Выход соответствующего р-изомера определяют визуальным бумажным анализом, Когда сообщенный процентный выход р-изомера составляет величину порядка 12 - 18 О/О, этот метод определения имеет точность около +15 - 20/о. Следовательно, когда выход р-изомера дается как 15%, действительный выход находится между 12 - 18%. При ниже приведенных Р-выходах, например 4 - 7%, данный метод определения имеет точность около 30%. Например, когда сообщенный выход р-изомера составляет 4,5%, действительный выход -изомера составляет 3 - 6/о,В примерах 6 - 11, в которых говорится катализатор отравлялся, затем промывался, применяют следующий прием. Указанное количество на 50% увлажненного водой 5%-ного палладия на древесном угле отравляют определенным количеством яда, затем фильтруют, промывают дважды 25 мл порциями 50%-ного водного раствора метанола. Избыточный растворитель удаляют с катализатора, и все еще влажный катализатор переносят в 200 мл .метанола в аппарат для взбалтывания Парра. Добавляют субстрат (1,0 г) и эксперимент продолжают, как описано выше.Пр им еры 16 - 22, К раствору 4,5 мл яда-М и в 200 мл метанола добавляют 20 т 5% -ного палладия на древесном угле (на 50% увлажнен водой). Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем фильтруют. Катализатор промывают 4 раза 50 мл порциями метанола с последующими 2 порциями по 50 мл промывных вод. Избыток воды удаляют с осадка и катализатор переносят в аппарат для забалтывания Парра, После добавления 100 мл метанола к катализатору добавляют 10,0 т 6-деокси-диметил-метилен-окситетрациклин-п-толуолсульфоната, и смесь перемешивают в течение 3 мин. Этот шламм затем,гидрируют в течение 1 час. Реакционную смесь затем фильтруют через 5 црегсе 1 и отжатый осадок промывают 6 раз 100 мл порциями метанола. Фильтрат и промывание воды объединяют и упаривают до желто-оранжевой пены. Пену растворяют в метаноле, разбавляют до 50 мл в мерной колбе и 5 мл аликвота выделяют для хроматографического анализа. Остаток 45 мл раствора переносят в колбу Эрленмейера и добавляют 13,5 г сульфосалициловой кислоты с последующими 50 мл воды. После перемешивания в течение ночи смесь фильтруют и отжатый осадок хорошо промывают смесью метанол: вода (1: 1), с последующей промывкой ацетоном и затем эфиром. Сырой а-деокси-окситетрациклинсульфо салицил ат суш а т н а воздухе.В случае примера 20 яд (4,5 мл яда - И) добавляют к 100 мл метанола в аппарате для взбалтывания Парра и перемешивают магнически, К этому раствору добавляют 20 г 5%- ного палладия на древесном угле (на 50% увлажнен водой) и смесь перемешивают 15 мин. Затем добавляют 10 г субстрата, и смесь перемешивают дополнительно 3 мин,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 а затем гидрируют, Выделение такое же, как описано выше. В случае примера 21 процедура точно такая, как в примере 20, за исключением того, что катализатор промывают диметилформамидом перед введением в аппарат для выбалтывания Парра.П р и м е р 23. 2,0 г 5%-ного палладия на окиси алюминия и 1 мл яда-И смешивают в 200 мл метанола. После трехминутного перемешивания добавляют 2,0 т 11-а-хлор-деокси-диметил-метилен - 5-окситетрациклин-итолуолсульфоната, и смесь гидрируют в течение 1 час при давлении около 2,8 атм, Реакционную смесь впоследствии фильтруют с помощью кизельгурных фильтровальных средств, и каталитический отжатый осадок промывают метанолом. Фильтрат и промьгвные воды затем объединяют и упаривают досуха, и сухое твердое вещество кристаллизуют, как раньше, давая 1,815,г продукта в виде соли сульфосалициловой кислоты,Этот эксперимент повторяют без применения каталитического яда и выделяют 1,11 г соли сульфосалициловой кислоты,Бумажная хроматография этих фильтратов л конечных продуктов показывает, что в отсутствии яда соотношение изомеров показывает, что в отсутствии яда соотношение изомеров и: Р равно 0,2 с обширным разложением; тогда как с ядом соотношение а: Р равно 2, с очень незначительным разложением. Присутствие некоторого количества 6-деокси-диметил-метилен-окситетрациклина в конечном продукте показывает, что применяют несколько больший, чем оптимальный, уровень яда.П р и м е р 24. Эксперименты примера 23 повторяют при использовании 5%-ного родня на угле вместо палладиевого катализатора. Без яда получают соотношение изомера а: Р, равное 0,3, а с ядом, равное 2. Выход кристаллического продукта при отравленном гид рировании 0,99 г, продукт контроля не выделяют.П р и м е р 25. Эксперименты примера 23 снова повторяют, в этот раз применяя в качестве катализатора 5%-ный родий на окиси алюминия, а также снижая уровень яда до 0,5 мл. Получающееся соотношение а: 8 изомеров равно 0,2 без яда и 1 с ядом. Выход кристаллического, продукта при отравленном гидрировании 1,51 г, продукт контроля не выделяют.Пример 26. 6,25,г сухого 5%-ного нередуцированного палладия на сульфате бария смешивают с 1,5 мл яда-К в 50 мл метанола, и добавляют 5,0 г 11-хлор-деокси-диметил-метилен-окситетрациклин - и - толуолсульфоната. Гидрирование, как в предыдущих поимерах, дает 47,5 О/,-ный выход и-деоксиокси-тетоациклина с соотношением и: р, равным 5. Без яда соотношение равно 1.П р и м е р 27. 10,0 г 5%-ного палладия на угле (50% влажности) и 1,875 мл ядач омешивают в 200 мл метанола и охлаждают до60 О-зе - ,ОР 10 эс 017,95 65 218 С Г и1- 75 С на бане из сухого льда с ацетоном. Затем добавляют 5 г хлоргидрата 11-а-хлор- деокси-диметил-метилентетрациклина, и смесь удаляют из охлаждающей бани и гидрируют при давлении 2,8 атм в течение 2 час. Реакционную смесь затем фильтруют, и каталитический отжатый осадок промывают метанолом. Объединенный фильтрат и промывную жидкость упаривают до твердого остатка, который растворяют в 60 мл метанола и обрабатывают 60 мл (1,5 К) хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре получающийся шламм фильтруют и отжатый осадок промывают смесью метанола с 1,5 М-ной хлористо- водородной кислотой 1: 1, а затем ацетоном и простым эфиром, получая 2,33 г продукта в виде хлоргидрата. Бумажная хроматография показывает соотношение а- к Р-деокси-тетрациклину, равное 1 с незначительной деградацией.При повторении эксперимента без яда соотношение а-изомера: р-изомеру получают равным -02, в присутствии обширной деградации продукта, обнаруживаемой в реакционной смеси.Пример 28. 2,0 г 5 о/о-ного палладия на угле (50%) и 0,4 мл яда-К смешивают в 50 мл метанола и добавляют 1,0 г 6-деокси-диметил-метилентетрациклина. После гидрирования в течение 1 час при комнатной температуре и давлении 2,8 атм реакционную смесь фильтруют и отжатый осадок промывают метанолом, Бумажная хроматография показывает соотношение а- к Р-б-деокси-тетрациклину, равное -1. Когда эксперимент повторяют без яда, соотношение равно 0,2. Продукты не регенерируются.П р и м е р 29, 2,0 г 5%-ного палладия на угле (50%) перемешивают в 100 мл диметилформамида (ДМФ) в течение 15 мин, затем фильтруют и промывают 100 мл свежего ДМФ, Обработанный таким образом катализатор затем переносят в раствор 0,225 мл яда-К в 100 мл ДМФ и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют 1,0 г 11-а-хлор-деокси-диметил- метилен - 5-окситетр ациклин-а-толуолсульфоната и смесь гидрируют в течение 1 час при комнатной температуре и давлении 2,8 атм. Реакционную смесь фильтруют и отжатый осадок промывают пятью порциями метанола 50 мл. Объединенную после фильтрации промывную жидкость разбавляют до концентрации около 1 мл растворенного вещества на 1 мл, подвергают бумажной хроматографии и находят, что соотношение а- к р-деоксиокситетрациклину равно 10.Когда процедуру повторяют без яда, соотношение составляет 0,1 с обширным обнаруживаемым разложением.Серию экспериментов затем, проводят с применением отравленного палладия на угле с другими растворителями,П р и м е р 30. В опыте с высоким давлением 80 г 5/о-ного палладия на угле (50 о/о влаж 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8ность) сочетают с 15,2 мл яда-И в 400 мл метанола. Далее добавляют 40 г 11-хлор-диметил-метилен-окситетр ациклина и смесь гидрируют при 105 атм в течение 35 мин, С помощью приемов, описанных ранее, получают выход 47% а-деоксиокситетрациклина с соотношением а-изомера к р-изомеру, равный7.Гидрирование при субатмосферном давлении (225 мм) также успешно испытывают с отравленным катализатором, на этот раз реакция протекает более медленно, но снова с благоприятными получаемыми соотношениямиакр,П р и м е р 31, К 20 г (50% увлажненного водой) 5% -ного палладиевого катализатора на древесном угле добавляют раствор 0,120 г тиомочевины в 100 мл метанола, Смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют 10 г 11-а-хлор-деокси-диметил- метилен-окситетрациклин-и-толуолсульфоната. После перемешивания их в течение 5 мин смесь добавляют во взбалтываемый сосуд Парра, и систему продувают азотом. Затем вводят водород до давления 3,5 атм. Через 1 час реакционную смесь фильтруют, и отжатый осадок промывают 50 мл метанола с последующими 75 мл воды, К объединенному фильтрату и промывной жидкости (менее аналитической пробы) добавляют 100 мл воды и 10 г сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают всю ночь и фильтруют. Твердый продукт промывают метанолом и сушат. Он весит 6,38 г и анализ показывает 53,6% а-плюс р-изомера; содержание Р-изомера 5,6%. Выход а-деокси-окситетрациклинсульфосалицилата показывает 30,6 о/о -ну 1 о конверсию субстрата.Как показывает бумажная хроматография, соотношение а-изомера к Р-изомеру в пробе фильтрата равно 4: 0,7. Анализ заключается в следующем: разбавленную пробу фильтрата наносят на хроматографическую бумагу Ватмана4, пропитанную буферным раствором при рН 4,2. Хроматограмму проявляют (системой растворителя, состоящей из 40 ч. этилацетата, 25 ч. нитрометана и 2 ч. хлороформа по объему), сушат и обнаруживают экспозицией в,парах аммиака, Интенсивности полос а-изомера, р-изомера и реактива сравнивают с интенсивностями полос, полученных от стандартных растворов при 366 мм света. Поскольку Р-изомерная соль более растворима, чем аизомерная соль, основная часть р-изомера остается в фильтрате, и, следовательно, соотношение а-изомера к Р-изомеру в конечном про; дукте выше, чем соотношение в фильтрате,Содержание а-плюс Р-деокси-изомера в процентах конечното продукта определяют спектрофотометрическим анализом с применением формулы60 65 где 00 - обозначает оптическую ,плотность и0,01 метальной НС 1 при определенной длине волны,ВР - коэффициент разбавления, т е. объем в мл, в котором проба растворяется,Ь - длина элемента в см,У - вес пробы в мг.Содержание р-изомера конечного продукта определяют бумажной хроматографией, как описано ранее,Пример 32. Следуя приему примера 31,. но используя 300 мг И,К-дитретбутил-тиомочевины вместо 0,120 г тиомочевины и перемешивание в течение 15 мин перед и после введения субстрата, получают 6,85 г продукта, по данным анализа 58,8% и-изомера, плюс р-изомер, содержание р-изомера 7,0%. Выход и-изомера 6-деокси-окситетрациклина показывает 35,6%-ную конверсию субстрата. Соотношение и-изомера к р-изомеру 7,3/1 в продукте и 4/0,6 в фильтрате.П р и м е р 33, Следуя приему примера 32, но заменяя М,И-дитретбутил-тиомочевину 300 мг 1,3-ди-н-бутил-тиомочевины, получают 6,8,г сухого продукта, имеющего содержание а-изомера,плюс Р-изомер 60,6%. Содержание р-изомера 7%. Выход а-изомера б-деокси-окситетрациклинсульфосалицилата показывает 36,4%-ную конверсию субстрата. Соотношение а-изомера к р-изомеру 7,6/1 в продукте и 3/0,5 в фильтрате.П р и м е р 34. Встряхиваемый сосуд Парра, содержащий 20 т увлажненного на 50% водой 5%-ного палладиевого катализатора на древесном угле и 100 мл метанола, нагнетают окисью углерода и встряхивают до тех пор, пока показание манометра не упадет с 10 до 9 фунтов. В сосуд добавляют 10 г 11-к-хлор- деокси-деметил-метилен- окситетрациклин-и-толуолсульфоната. Смесь встряхивают з течение 5 мин в токе азота, а затем вводят водород при 3,5 атм.Восстановление продолжают до тех пор, по. ка не наблюдается незначительная скорость падения давления (около 90 мин). Смесь затем фильтруют и отжатый осадок промывают 50 1 мл метанола и 75 мл воды. К объединенному фильтрату и иромывной жидкости добавляют 100 мл воды и 10 г сульфосалициловой кислоты, Смесь перемешивают всю ночь и соль, которая выделяется, отфильтровывают, промывают метанолом и сушат, получая 6 и 19 г продукта. Анализ спектрофотометрии показывает содеожание и-изомера плюс Р-изомер, равное 52,9%, с содержанием р-изомера 7%. Конверсия субстрата в сульфосалицилат а-деокси-окситетрациклина 28,4%. Соотношение и-изомера к Р-изомеру 3,5/1 в филь- трате и 6,6/1 в продукте.Прим ер 35, Когда прием примера 31 повторяют с заменой тиомочевины тетраметилтиомочевиной, сероуглеродом, этилксантогенатом калия, 1-фенил-тиомочевиной, 1-этил- (1-настил)-2-тиомочевиной, 1-и-оксифенил20 25 зв 35 4 О 45 50 55 тиомочевиной, р-изотиоуреидопропионовой кислотой, 2-имидозолидинатионом, изохинолинсерой, хинальдинсерой, 4-метилхинолинсерой, 1,3-диэтил-тиомочевиной, 2-меркаптопириди:ном, Е-цистином или И,И-диэтил-тиомочеви:ной получают высокие выхода а-деокси- окситетрациклина.Аналогичные результаты получают, когда 6- ,деокси-деметил-метил ентетра цикл ин восстанавливают до а-б-деокситетрациклина. П р и м ер 36. К 5 г на 50% увлажненным водой 5%-ного палладиевого катализатора на древесном угле добавляют 100 смэ растворяющей смеси, приготовленной разбавлением 700 смз диметилацетамида до 100 смз водой. Смесь катализатора с растворителем перемешивают 1 - 2 мин и добавляют 0,75 см нормальной хинолинсеры, Смесь перемешивают в течение 15 мин, добавляют 10 г 11-а-хлор-бдеокси-деметил-метилен - 5-окситетрациклин-а-толуолсульфоната и перемешивание продолжают дополнительно в течение 15 мин. Восстановление затем проводят в аппарате Парра при первоначальном давлении водорода 3,5 атм до тех пор, пока скорость падения давления не достигает 0,0007 - 0,0014 атм/мин. После гидр ирования реакционную смесь фильтруют, и отжатый осадок промывают 50 смз водного растворителя, а затем 75 омз воды. К объединенным фильтрату и промывной жидкости добавляют 10 г сульфасалициловой кислоты. Получающийся шламм перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре, фильтруют, промывают смесью воды: диметилацетамида (ДМАЦ) (2: 1 по объему) и. наконец, водой. Продукт, высушенный при 40 С в течение 8 час, показывает 48,2%- ную конверсию субстрата в соль сс-б-,деокси- окситетрациклина сульфасалициловой кислоты. Соотношение а-изомера к Р-изомеру в фильтрате 4,5: 1.Аналогично получают высокие выходы аизомера, когда диметилацетамид в смеси растворитель/вода заменяют метилэтилкетоном.П р и м е р ы 37 - 62. Когда процедуру примера 36 повторяют при замене растворителя ДМАц/Н,О 70/30 перечисленными растворителями, получают результаты, указанные в табл, 2.Пр им е р 63. Сосчд ля взбалтывания Паппа загружался 20 г 50% увлажненного водой 5%-ного палладиевого катализатора на древесном угле и 100 см смеси ацетон/вода (70/30) - растворителя, Смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют 3 см хинолинсеры. Отравленную смесь перемешивают дополнительно в течение 15 мин и добавляют 1 О г 11-а-хлор-деокси-деметил-метилен-окситетрациклин-и-толуолсульфоната. После 15 мин дополнительного перемешивания сосуд продувают азотом, и применяют давление водорода 3,5 атм. Когда поглощение водорода доводят до 0,0021 атм/мин, сосуд продувают азотом и ингредиенты фильтруют, Отжатый осадок промывают 50 см растворяющей сме(70/30)Диоксан, НгО (70,30) 6:0,6 б:0,65:0,8 4:1,2 41,4 51 51,0 (47,644,9 48,4 45,4 51,4 42,1 4:13:1,52,5:1,56:0,75: 0,6 6:15:1,55;0,75:0,76:0,7б:0,75;15:1 62 5:1 47,5 П р и м е р 65. Процедуру примера 63 повторяют за исключением того, что катализаторперемешивают со смесью растворителя ацетон/вода 70/30 в течение только 1/г мин перед5 добавлением яда хинолинсеры. Высушенныйпродукт весит 6,58 г и, по данным анализам,содержит 64,2% а-изомера сульфосалицилата6-дсокси-окситетрациклина с соотношениема/р-изомеру 3,5/0,5 в фильтраае.10 Пр и мер 66. А. 7,8-бензохинолинсера,В круглодонную трехгорлую колбу на 500 млдобавляют 13,87 г 7,8-бензохинолина и 1,665 гсеры, Смесь нагревают до тех пор, пока не получают раствор и затем поддерживают при15 температуре 230 С в течение 5 час, Смесь медленно охлаждают до комнатной температурыи затем охлаждают в течение 3 дней переддобавлением 116,5 мл ксплола. Раствор фильтруют дважды с помощью дополнительных20 фильтровальных средств для получения чистого раствора,В. Следуя процедуре примера 36, 20 г на50% увлажненного водой 5%-ного палладиевого катализатора на древесном угле сочета 25 ют со 100 мл растворяющей смеси ацетон/вода си 70/30 ацетон/вода с последующей промывкой водой 75 см. К объединенному фильтрату и промывной жидкости добавляют 10 г сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час, фильтруют, промывают смесью 50/50 ацетон( вода, водой и ацетоном. Высушенный продукт весит 6,61 г и, по данным анализа, содержит 68,8% а-изомера сульфосалицилата 6-деокси-окситетрациклина. фильтрат имеет соотношение а/Р-изомера 4/0,5.П р и м е р 64. Процедуру примера 63 повторяют с заменой смеси растворителя ацетон: ; вода (70: 30) на 100 см диметилацетамид: : вода (70: 30), при использовании 40 г и-толуолсульфонатного субстрата. Отмывку продукта от катализатора производят смесью диметилацетамнд: НгО в соотношении, (1; 2) при добавлении 40 г сульфосалициловой кислоты, и промывке соли сульфосалициловой кислоты смесью ДМАц; промывная вода (1:2). Высушенный продукт весит 23,51 г и, по данным анализа, содержит 93,6% а-изомера сульфосалицплата 6-деокси-окситетрациклина с соотношением а/р-изомеру 5,5/0,7 в фильтрате,37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 595352,547,045,353,443,442,441,344,85846,45441,5481370/30 и 4,5 мл яда 7,8-бензохинолинсеры, Смесь перемешивают в течение 15 мин и до и после добавления 10 г и-толуолсульфоната 11-а-хлор-деокси-диметил- метилен-окситетрациклина, Смесь гидрируют в аппарате Парра после продувания азотом при 50"С в течение около Г час, Смесь затем фильтруют и отжатый осадок промывают 50 мл ацетона и 75 мл воды. К объединенному фильтрату и промывной жидкости добавляют 100 см воды и 10 г сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают всю ночь, в получающуюся соль отфильтровывают от раствора, промывают метанолом и сушат, давая 6,8 г. По данным анализа, соль содержит 68,8/о а-изомера ллюс Р-изомер с содержанием 13-изомера 7%. Выход а-изомера сульфосалицилата 6-деокси-окситетрациклина показывает 42%-ную конверсию субстрата.П р и м ер 67. Процедуру примера 66 повторяют при замене 4,5 мл 7,8-бензохинолинсеры на 120 мг тиомочевины и осуществлении гидрирования при 3,5 атм в течение 45 мин, Сухой продукт весит 6,05 г, анализ показывает 57,4%-ное содержание а-изомера плюс Д-изомер, .содержание Р-изомера 4/,. Выход а-изомера показывает конверсию субстрата 32,3%.Пр имер 68. Процедуру примера 66 повторяют при замене 7,8-бензохиноленсеры окисью углерода. Смесь катализатора и растворителя встряхивают в сосуде, в котором создано давление до 0,7 атм с окисью углерода до тех пор, пока по манометру не наблюдалось падение давления 3,5 атм. Сосуд затем откачивают и добавляют 10 г соли и-толуолсельфоновой кислоты. Смесь встряхивают в течение 5 мин, продувают азотом и гидрируют в течение 70 мин. Сухой продукт весит 6,45 г и, по данным анализа, содержит 75,3% а-изомера плюс Р-изомер, анализ Р-изомера показывает 4,2%. Выход а-изомера соли сульфосалициловой кислоты 6-деокси-окситетрациклина показывает 45,9 О/о-ную конверсию субстрата.П р и м ер 69. Процедуру примера 66 повторяют при замене 20 г катализатора на 5 г растворяющей смеси ацетон/вода на 100 мл диметилацетамид/вода 70/30 и яда 7,8-бензохинолинсеры на 50 мг 1-фенил- (2-оксиэтил)- тиомочевины. Гидрирование начинают при 3,5 атм и продолжают в течение около 1 час. Сухой продукт весит 7,0 г и, по данным анализа, содержит 78,8/о а-изомера плюс Р-изомер, содержание ф-изомера 0,7%. Выход аизомера 6-деокси-окситетрациклиновой соли сульфо салициловой кислоты соответствует 54,7%-ной конверсии субстрата. Соотношение а-изомер: Р-изомер в фильтрате 5: 0,4,Пр имер 70. Процедуру примера 69 повторяют при замене 1-фенил-(2-оксиэтил)-тиомочевины ядом (50 мг) 1-фенил-ди-(2-оксиэтил) -тиомочевиной. Сухой продукт весит 5,65 г и, по давным анализа, содержит 81,4% а-изомер плюс р-изомер, содержание Р-изомера 1,4%. Выход 13-изомера 6-деокси-окситечрациклиновой соли сульфасалициловойПредмет изобретения20Способ получения а-деокситетрациклиновформулы 1 25 ОН О ОН 0 30 где К - водород или оксигрувпа, гидрированием 6,13-ангидротетрациклина формулы 11 35 ОООН 40 О.Н 0 где К имеет выш водород или хлор вой группы в сре 45 го растворителя,продукта извест щ и й с я тем, что да активного ачестве катализато или родиевый кат литическим ядом,ройеуказанные значения, а Х - ; на катализаторах платиноде подходящего ортаническос последующим выделением ным способом, о т л и ч а ю, с целью повышения выхо-деокситетрациклина, в кара применяют палладиевый ализатор, отравленный ката- например хинолином с сеПримечиоритета псте 22 а,Приоритет н и е: разноска едставлена на конвенционного ополнительном знакам: 13,02.67в качествехинолин с се19.01.68в качестведругие соедипатенту, нап(2-оксиэтил)5 сера, тиомоч аталитическогои; да применяют литич еского, названныеокись углермочевина, 7,8и другие,ката нения ример -2-тио евина яда прим в описан ода, 1-феняюиил лин 14кислоты показывает 45,2%-ной конверсии субстрата. Соотношение а-изомера: Р-изомер в фильтрате 4: 0,4.П р и м е р 71. Процедуру примера 58 повторяют при замене смеси растворителя ацетон/ вода на 100 мл смеси диметилацетамид/вода 70/30 при добавлении окиси углерода в течение 10 мин. Гидрирование начинают при 3,5 атм и продолжают до тех пор, пока ско рость падения давления не достигает0,007 атм/мин. Сухой продукт весит 4,01 г и, по данным анализа, содержит 78,5% а-изомера плюс Р-изомер, содержание р-изомера 10%.Выход а-изомера 6-деокси-окситетрацикли новой соли сульфосалициловой кислоты показывает 27,4%-ную конверсию субстрата. Соотношение а-изомер: Р-изомер 7: 1 в продукте и 3/1,5 в фильтрате.