Способ получения бензиламинов

ОП ИСАНИЕ Союз Советских Социалистических Республик(43) Опуолпковано 30.04.76. осударственный камнтетСовета Мнннстрав СССРоа делам нзоаретеннйи открытий 5)1 У (Е 547,554.0(ФРГ) 2) Авторы изобретени гер Иностранная ф ирма Д.р Карл Томэ ГИЯС71) Заявител 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛАМИНОВ Изобретениеному способу побладают биологэтому найти п госится лучения беусовершенствованиламинов, которые постыл и могут погче скоприменени гЯй - 11В,дицине в качестве мацевтических препаратоИзвестны различные сносщов общей формулы . бы получения бензил 5 атомамиил,или Яитероцикли. Вно низ. СОщение общей етвлпщый алкнл дне мощенный алкока лизАс или свобод где Наьимеет вьппеуказат Х - хлор нли бром; Ас - ацилгруппа,подвергают взаимодейств е значения; ладающи(45) Лата онубликоваии где Нае, - хлор или бром;В, - водород или галоген;В, - водород, прямой или раалкил илн алкенил, оксналкил,алкиламиноалкил или циклоалкил иили незамеще нный арил;Вз - окси. или алкоксигруппаная или замещеннал аминогруппа;Вни В, - водородили ацил;п - целое чнсло 1, 2 или 3,биологической активностью. Известен также способ получения бензиламн ей формулыНа 1 МН 1Магде Я и В, - низший алкил с 1углерода, щпслоалкил, аралкил или а о Я, вместе-с-атомом азха образуют ческое кольцо, которое может быль за шим алкилом с 1-5 атомами углеродаНа 3 - хлор или бром, или нх солей, заключающийся в том, что соедт формулыВи-м"где В и В 1 имеют)вьппеуказанные значения,споследующим гидролизом получаемого соединения.Однако известный способ является многоста.дийнь 1 м.Предложен способ получения бензиламинов общей формулы 1 где Наб- хлор илн бром;В 1 - водород, хлор илн бром;В - водород или низший алкин с 1-3атомами углерода;Вз - циклогексил, оксициклогексил, изо.пропиламинокарбонилметнл или морфолинокарбонил метил;В, - водород или бензоил,взаимодействию с амином обшей формулы,ЬвИМ - И3где В и Вэ - имеют вышеуказанные значенияподвергают соединение общей формулы (,;ВтС 11,-ХНИ.-В 4где Иа, В и В имбнй ЭЬйпеукамнныа значения;Х,ацилгруппа, штример ацетоксн, бути.рилокси, бензоилокси- или 4 . хлорбензоилока.группа, или группа - ООз - й, где В, - метил.нли 4 метилфениггрупна, или если Ъ - водород,Х - хлор, бром или йод,Взаимодействие целесообразно проводить и ор.ганическом растворителе, таком как зтвиол, простой эфир, ацетон, тетрагидрофуран, бензол, диоксан, хлороформ или четыреххлорнстый углерод, вслучае необходимости в присутствии неорганичес.кого основания, такого как карбонат натрия илигидроокись натрия, в присутствии третичного ор.ганического основания, такого как триэтиламинили пиридин, предпочтительно в избытке применен.ного амина общей формулыи в зависимости отреакционной способности радикала Х при темпера.турах между - 70 С и +200 С,При использованиитретичного органического осиоваюя или избыткаамина общей формулы 1 они одновременно могутбьггь применены как растворитель. Взаимодействиеможно проводить и без растворителя, Если Х означает атом галогена, то взаимодействие проводятпредпочтительно при температурах между 0 и100 С, если Х означает 4. метилфенилсульфонилоксврадикал, то взаимодействие проводят предпоч.тителъно при температурах от - 7 0 до +50 С, и если4Х означает органический ацилоксирадикал, то вза.имодействие проводят предпочтительно при темпе.ратурах между + 80-170 С.Примененные в качестве исходных продуктовсоединения общей формулыполучают из соответствующих бензилспиртов, которые со своей стороны получают путем восстановления соответствующих альдегидов с бораном натрия, путемвзаимодействия с соответствующей галогеноводо.родной кислотой, или с соответствующим галогенидом сульфокислоты в присутствии гидрида натрия,или с соответствующим тионилгалогенидом или ссоответствующим галогенидом кислоты в присут.ствии пиридина, Полученные исходные веществаобшей формулы 1 И могут быть использованы и безпредварительного изолировапгя,Целевые продукты выделяют известными мето.дами в свободном виде или полученные соединенияобщей формулымогут быть переведены органическими или неорганическими кислотами в соли. Вкачестве кислот можно использовать соляную бро.мистоводородную серную, форсфорную, молочную,лимонную или малеиновую кислоты.Конечные продукты получают с хорошими выходами до 89%.П р и м е р 1. 2 Амино . И. циклогексил - 3, 5 дибром - И мвтилбензиламин.10,0 г 2 . амино 3, 5 дибромбензилспиртарастворяют в 50 мл тионилхлорида и оставляютстоять в течение ночи, Затем прн температуре 25 Св вакууме сгущают досуха. К остатку добавляют10,1 г й. Метилциклогексиламина в 50 мл абсолютного этанала и в течение 1 час нагревают с обратнымхолодильником. Раствор сгущают досуха. Остатокрастворяют в 30 мл этанола и подкисляют солянойкислотой в этаноле, При том вьткристаллизовывается гидрохларнд, Выход составляет 12,6 г(85,7%) от теории); тлл. 232-235 С (разложение). 5 10 15 20 25 30 35 40 П ри ме р 2. 2 Агфино И циклогексил,5дибром М метилбензила мин,10,0 г2амино3, 5 - дибромбензилспирта с100 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты на.гревают до 100 С, После охлаждения разбавляютводой, отсасывают выделившееся вещество и про.мывают водой. Затем с 8,7 г й метилциклогексиламина и 50 мл этанола в течение 30 мин нагревают с обратным холодильником, Раствор сгущают досуха.Остаток растворяют в 30 мл этанола и подкисляютсоляной кислотой в этаноле. При этом выкристал лизовывается гидрохлорид. Выход составляет 9,6 г (65,8% от теории); тлл. 232 - 235 (разложение).П р и м е р 3. 2. Амино . Н- циклогексил - 3, 5- - дибром - М - метилбензиламин,,7,0 г 2. амино 3, 5 . дибромбензилспирта и1,4 г гидрида натрия (50% - ная дисперсия в масле) в 200 мл абсолютного простого эфира и 100 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 6 час, размешивая, нагревают с обратным холодилыиком.Затем охлаждают ло -70 С и по кадяям добзвляюг4,75 г хлорида и толуолсульфоновой кислоты в100 мл простого эфира. Затем медленно нагреваютдо -30 С и снова охлаждают до- 70 С. Затемдобавляют 5,7 г М - метилциклогексиламина, уда.ляют охлаждающую ванну и продолжают разме.ппгвать до тех пор, пока реакционная смесь недостигнет комнатной температуры. Экстрагируютдва раза путем встряхивания с водой и органическую фазу сгущают досуха, Для очистки хроматографируют на колонне с силикагелем хлороформом(уксусным эфиром (10:1). Соответствующиефракции сгущают, остаток растворяют в зтаноле иобрабатывают соляной кислотой в этаноле вьщеляют гидрохлорид. Выход 2,8 г (27,2% от теории);тдш. 232 - 235 С (разложение),-(транс - 4- окснцнклогексил) - бензнламин. Точкаплавления гндрохлорида 233-234,5 фС (разложение). Получают из 2- амнно. 3, 5рбромбензило.ного спирта, бромистоводородной кислоты н транс.4 . аминоциклогексанопа аналогично примеру 2,П р н и е р б, 2 Амино б. хлор - й- метил й - (морфоинокарбонилметил) - бензиламин;тлл.116-118 С, Получают из 2аминобхлорбензнлспнрта, тнонилхлорида и морфолидасаркознна аналогично примеру 1,П р и м е р 7, 2. вмино - б. хлор й. метил. й (юрфолинокарбоннлметил) , бензиламин,тял, ИбС. Получают из 2 - амино . б .хлорбензилспирта, 48%-ной броьпгстоводороднойкислоты н морфолида саркознна аналогично прн.меру 2.П р и м е р 8. 2- Амнно. Мцяклогексил - 3, 5 дибром - М - метилбензиламнн,4,2 г (0,01 г моль) 2 - амино. 3, 5 - днбромбензилового эфира и . хлорбензойной кислоты с5,7 г (0,05 моль) й . метилцнклогексиламина втечение 2,5 час кипятят с обратным холодилыщком(масляная ванна, 165 С,) после охлаждения раство.ряют в простом эфире, три раза экстрвгнруют путемвстряхивания с водой, Органическую фазу сушатнад сульфатом натрия, сгущают, остаток растворяютв абсолютном зтаноле, подкисляют соляной кисло.той в этаноле и добавлением простого эфира оканчивают кристаллизацию гидрохлорида 2 - амино. М- цнклогексил - 3, 5 - добром - й метилбензиламина, Выход 3,7 г (89,7% от теории);тлл. 232-235 С (разложение).П р и м е р 9, 2АминоМ. циклогексил3, 5 .дибром - й . метилбензиламин. Точка плавлениягидрохлорида 232 - 235 С (разложение), Получаютиз 2 - амико - 3, 5 - дибромбензилового эфирауксусной кислоты и М - метилцикпогексиламннааналогично примеру 8.45 б . хлор . И . метил . М . (морфолинокарбонил 55 бО 5 10 15 20 2 П р и м е р 10, 2 Амино М - циклогексил - 3, 5 . дибром М - метилбензиламин; т.нл, 232-235 С (разложение). Получают иэ 2 амиио - 3, 5- дибромбензилового эфира масляной кислоты и М- -метилпнклогексиламина аналогично примеру 8.П р и м е р 11. 2 . Амина - М . пнклогексил . 3, , 5 - дибром - М . метилбензиламин; т.пл, гидрохлоряда 232 - 235 С (разложение), Получают из 2 .амино 3, 5 . дибромбензилового эфира бензойиой кислоты и М - метилциклогексиламииа аналогично примеру 8.П р и м е р 12, 2 - Амино - 3, 5 . дибром М (транс 4- оксициклогексил) - бензиламии 1; т.пл. гидрохлорида 233 - 234,5 С (разложение), Получа. ют из 2 . амино . 3, 5 - днбромбензилового эфира масляной кислоты н транс . 4 амииоциклогексанола аналогично примеру 8.Пример 13.2 Амино,5. дибром- М. (транс. оксициклогексил) - бензиламин; т.пл. гипрохлорида 233-23,5 С (разложение), Получают из 2ааио . 3, 5. дибромбеизилового эфира бензойиой кислоты и транс - 4.,аминопиклогексанола анало. гично примеру 8.П р н м е р 14. 2. Амино - 6- хлор - М . метил .й . (морфолннокарбонилмегил) беиэиламин; т.пл. 116-118 С. Получают из 2 - амино. 6. хлор . вбензнлового эфира бензойной кислоты и морфолнда саркоэина аналогично примеру 8. Пример 15. 2-Бензоиламино 6 хлор-М метил И - (морфолинокарбонилметил) - бенэиламии. 2 гл(0,0055 моль) М, О - дибензоил 2 - амино 6 хлорбензилового спирта и 5 г (0,0316 моль 1 иорфолида.саркозина в течение 1 час нагревают ло 140 С. После охлаждения реакционную смесь раэ. бавяяют 50 мл воды и экстрагируют уксусным эфиром, Экстракт уксусного эфира промывают водой и насыщенным раствором гидрокарбоната калия, сушат над сульфатом магния и в вакууме упаривают. Остаток от упариваиия хроматог рафируют в системе хлороформ-метанол (19:1) на колонне с .силнкагелем. Получают 1,75 г сырого продукта, из которого после кристаллизации из простого эфира получают 1,68 г (76% от теории) 2 бензоиламино метил) - бензиламина; т.пл. 122,5 - 123 С. При ме р 16.2. Бенэоиламино- хлор- М - ме. тил- М. (морфолииокарбонилмегил) беизиламин,2,62 г (0,01 моль) 2 . бензоиламино . 6ьхлорбензйлового спирта растворяют в 50 мл абсолютного эфира и 10 мл абсолютного тет 1 а. гидрофурана и при комнатной температуре, раз. мешивая, в течение 5 мин добавляют 0,32 г (0,01 моль) 75% - ного гидрнда натрия в масле. После.0,3 час размешивания натриевая соль начина. ет выделяться в виде желеобразного осадка. Размешивают еще в течение 1 час, оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, образованный раствор разбавляют 150 мп абсолютного эфира и охлаждают до -50 С, Размешивая, в тече.7ние 15 мни по каплям дрбавляОт раствор нз 1,91 г(0,01 моль) хлорида итолуолсульфоиовой кислоты и 50 мл абсолютного проСтого эфира и размеши.вают еще в течение 2 час при температуре - 50 до +240 С, Затем при температуре -50 С по каплямдобавляют раствор из 7,9 г (0,05 моль) морфолидасаркозина в 50 мл абсолюпюго эфира в течениепяти минут. Продолхают размешивать в течение 3 час,при этом температура повьппается до 10 С. Затемреакционную сьгесь сгущают в вакууме, остаток 10поглощаютв 100 мл уксусного эфира, промываютводой и 5%-ным 1 ествором гидрокарбоната натрияи два раза зкстрагируют 2 н. соляной кислотой.Кислый экстракт промьвают уксусным эфиром,подирлачивают концентрировапым аммиаком итри раза экстрагируют уксусным эфиром. Органи.ческую фазу промывиат водой, сушат сульфатоммагния н сгущают в вакууме, Маслянистый 2-бензоилаьпщо 6 - хлор - И . метил . И .-(морфолинокврбошлметил) - бензиламин кристал з 2лиэуется из простого эфира. Выход 1,3 г (32,4% оттеории); т,пл. 122,5-123 С.П р и м е р 17. 2 Беизоиламино. 6. хлор. й - метилЙ (морфолинокарбонилметил) - бенэиламин.;т, пл.; гидрохлорида 206-208 С (разложение), Получают из 2 бенэоиламино бхлорбенэиловогоэфира масляной кислоты и морфолида саркоэ 1 пааналогично примеру 15,Пример 18.2 Бенэиламино 6 хлор. М.иэо.пропил М (морфолинокарбонилметил) бенэиламин;)ат.пл. 125-127" С. Получают из 2 бензиламино. 6.хлорбензилового эфира бензойной кислоты и мор.фолида Мизопропилг 2 пцирина аналогично при.меру 15.Пример 19.2Бензоиламино 4. хлорМ ме. 5тил. М (изопропиламинокарбонилмепщ) беизил .амин; тлл. 140 - 142" С. Получают из 2 бензоил.амино 4хлорбензилового эфира л-хлорбензой.ной кислоты и изопропиламида саркозина аналогич.но примеру 15. 4 ОП р и м е р 20. 2. Бензоиламино 6 бром. М . метил. И. (морфолинокарбонилметил) - бензиламин;т,пл. 159 - 161 С. Получают из М, О. дибенэоил2..амино . 6 . бромбензилового спирта и морфолидасаркозина аналогично примеру 15.45 Формула изобретения В, - циклогексил, оксициклогексил, иэопропилаяинокарбонилметил или морфолинокарбОнилметил;В 4 - водород или бензоил, или их солей наоснове амина формулыН 3где В, и Вэ имеют вышеуказанные значения, споследующим вьщелением целевого продукта из.вестным способом в виде основания или соли,отличающийся тем, что, с целью упрощенияпроцесса, взаимодействию с амином формулы Иподвергают соединение общей формулыВ,СН ЖН-ВчНа 1где Най В, и В 4 имеют вышеуказанные значения;Х - ацилоксигруппа или группа-ОО 2-В 5,где В 5 - метил или 4метилфенилгруппа, илиесли В 4 - водород, Х - хлор, бром или йод.2, Способ ио п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что процесс проводят при температуре от - 70 до+2000 С.3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтопроцесс проводят в присутствии органического ра.створителя, например этанола, простого эфира, апе.тона, четыреххлористого углерода, или в избыткеамина общей формулы И.4. Способ ио и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтопроцесс в случае если Х" группа - О - 302 - В 5 хлорбром или йод, проводят в присутствии неорганического Основания, третичного органического основания или в избытке амина общей формулыП.Приоритет по признакам и пунктам:09.03.73 (заявка Х Р 23 11637,2 ).1) признаки, относящиеся к соединениям формулы 1:Най - хлор, или бром;В - водород, хлор или бром;В 2 - водород или низший алкил с 1 - 3 атомами углерода;Вэ - циклогексил, оксициклогексил, изопропил. аминокарбонилметил или морфолинокарбонил. метил;В 4 - водород.1., Способ получения бензиламинов общей формулыК,г Кт "в, На 14 Н -В где На т - хлор или бром;В, - водород, хлор или бром;В 2 водород или иизшии алкил с 1 - 3 атомами углерода,2) признаки, относящиеся к соединениям формулы П 1:В 1 имеет вышеукаэлтые значения;Х - группа - О-ЗО 2-Вгде В 5 имеет выше.55указанные значения, хлор, бром или йод.3) по и. 2, если процесс проводят при температуре от - 70 до +150 С, и пп. 3 и 4.28,07,73 (эаявка И Р 23 38 408,9 1: 601) признаки, относящиеся к соединениям формулыЗаказ 1319/503 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам ызобретеннй н открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП" Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Х - ацилоксигруппа,2) по и. 2, если процесс проводят при 150 - 200 С. 23.07.73 (заявка Нф Р 23 38 409.0):1) признаки, относящиеся к соединениям формулгя 1:В 4 - бензол.