Способ получения 1, 2-бигуанидов

ВС ЕС 09 фЮфВЩтР 1. 1 гДРФЩР 1 У бн/ч доте а М 1 ц 493959 О П И Союз Советских Социалистических Ресоублик/1907668/23 (23) Приоритет - (32) 02.04.71 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Клеменс Руфер(ФРГ) ностранная фирма Шеринг АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2-БИГУАНИДОВ Изобретение относится к способу получения новых 1,2-бигуанидов, обладающих фармакологическими свойствами и большой терапевтической широтой.Известен способ получения 1-алкилбигуанидов и их солянокислых солей, заключающийся в том, что подвергают взаимодействию дицианамид с соответствующим амином, Получающиеся по этому способу 1-алкилбигуаниды обладают небольшой терапевтической широтой,1 сн,)где Х - водород илК 1 - водород илищенный углеводородразветвленной цепы10 рода от 1 до 12;К 1 и К; вместегетероци клич ескоевключать один или нК 2 - насыщенныйводородный остатокной цепью с числом12 алкоксигруппа сот 1 до 6.20Циангуанидин общ С целью получения новых, менее токсичных,,2 бигуанидов общей формулы ВХ - С - ( - 3и ормул асыщенныи угй или разветвуглерода от 1 и несколькими ная группа с до 6, арильная,- С-ХН-С 1 ч11 Х где К, - насыщенный или нен леводородный остаток с прям ленной цепью с числом атомо до 12, замещенный одним ил атомами фтора; циклоалкиль числом атомов углерода от 3 или аралкильная группа типа и галоген; п=0, 1, 2;насыщенный или ненасьный остаток с прямой ило с числом атомов угле с атомом азота образуют кольцо, которое может есколько гетероатомов; или ненасыщенный углес прямой или разветвленатомов углерода от 1 до числом атомов углеродагде Кь Я К, имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с солью аммония в высококипящем растворителе при повышенной температуре. Выделяют свободное основание, известным способом и/или при необходимости переводят свободное основание в соли с органическими и неорганическими кислотами.В качестве солей аммония используют хлорид, нитрат, сульфат, фосфат. Растворителями, пригодными для осуществления способа являются нитробензол, анизол, диметилсульфоксид, о-дихлорбензол и триамид гексаметилфосфорной кислоты, Процесс проводят при температуре от 110 до 150 С. П р и м е р. 1-метил-этилбигуанид-нитрат 2,52 г (20 ммоль) 1-метил-этил-циангуанидина, 1,76 (22 ммоль) аммонийнитрата и 25 мг и-толуосульфокислоты нагревают при перемешивании в 15 мл сухого нитробензола 48 час при 130 С. Охлажденный раствор дважды экстрагируют 25 мл воды, Объединенные водные фазы экстрагируют эфиром для отделения увлеченного нитробензола. Водную фазу упаривают досуха, и полученное масло растворяют в слегка нагретом этаноле. Выдерживают несколько дней при комнатной температуре. При этом выкристаллизовывается 1- метил-этилбигуаниднитрат,Выход 0,9 г (22/О от теорет.), т. пл, 140 С(из метанола), Аналогично получают при применении соответствующих карбодиимидов следующие соединения: 1,2-диизопропилбигуанид-бромгидрат; т. пл, 247 в 2 С; 1,2-диэтилбигуанид-бромгидрат; т. пл. 204 С (из этанола); 1,2-ди-н-бутилбигуанид хлоргидрат; т. пл.131 в 1 С (из ацетонитрила); 1-этил-(2 - метилбутил) - бутаниднитрат;т. пл. 133,5 - 134,5 С; 1,1-диметил-этилбигуаниднитрат; т. пл.159 в 1 С (из этанола); 2-метил,1-диэтилбигуаниднитрат; т. пл.130 С (из ацетонитрилэфира); 2-этил-метил - 1 - изопропилбигуаниднитрат; т. пл. 161 в 1 С (из ацетонитрила); 2-метил-метил - 1 - фенилбигуаниднитрат;т. пл. 188 С (из этанола); 1-метил-(2-метилбутил) - бигуаниднитрат;т. пл, 88 - 90 С (из ацетонитрила); 2-этил - 1,1 - пентаметиленбигуаниднитрат;т, пл. 172 С (из ацетонитрила); 1-метил - 2 - циклопропилбигуанидхлоргидрат; т, пл. 183 в 1 С (из ацетонитрила); 1-метил-аллилбигуанидхлоргидрат; т, пл. 172 в 1 С (из изопропанола); 1-пропил-аллилбигуанидхлоргидрат; т. пл.164 в 1 С (из ацетонитрила); 2 -этил - 1,1 - ди - н - пентилбигуаниднитрат;т. пл, 122 в 1 С (из воды: изопропанол 95: 5); 5 10 15 20 25 30 3 40 45 50 55 60 65 1-этил-и-октилбигуанидхлоргидрат; т. пл, 115 в 1 С (из ацетонитрила);2-метил,1-ди-н-бутилбигуаниднитрат, т. пл.122 С (из ацетонитрила);1-и-пропил-и-бутилбигуаниднитрат; т, пл.122 в 1 С (из ацетонитрила);2-метил,1-ди - и - пентилбигуаниднитрат; т. пл. 137 в 1 С (из воды);1-метил-изопропилбигуаниднитрат; т, пл.137 в 1 С (из ацетонитрил: изопропанол 70: 30);2-этил - 1,1 - тетраметиленбигуаниднитрат; т. пл. 146 в 1 С (из этанола);2-этил,1-диметиленбигуаниднитрат; т. пл, 161 в 1 С (из этанола);1-этил-(2-метоксиэтил)-бигуанид хлоргидрат; т, пл. 124 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил-(3-метоксипропил)-бигуанид хлоргидрат, т. пл, 119 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил-и-бутилбигуанид хлоргидрат; т. пл.132 в 1 С (из ацетонитрила);2-и-бутил-и-хлорфенилбигуанид нитрат; т. пл. 82 - 83 С;1-этил-я-гексилбигуанидхлоргидрат; т, пл.124 в 1 С (из ацетонитрила);1-метил- н - пропилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 178 в 1 С (из этанола);1-метил-и-бутилбигуанидхлоргидрат; т, пл.134 С (из изопропанола);1-метил- и - гексилбигуанидхлоргидрат; т. пл. 112 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил-аллилбигуанидхлоргидрат; т. пл.155 в 1 С (из изопропанола);1-аллил-циклопропилбигуанид хлоргидрат, т. пл, 164 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил-изопропилбигуанидхлоргидрат;т. пл. 167 - 168 С;1,2-диаллилбигуанидхлоргидрат; т. пл, 147 - 148 С (из изопропанола);2-метил,1-ди - и - пропилбигуаниднитрат, т. пл. 161 в 1 С (из ацетонитрила);1,1-диэтил-н-пропилбигуанид нитрат; т. пл.178 в 1 С (из этанола);1-этил-и-гептилбигуанидхлоргидрат; т. пл, 122 в 1 С (из ацетонитрила);1-метил- и - гептилбигуанидхлоргидрат; т, пл, 111 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил-н-пентилбигуанидхлоргидрат; т. пл.120 в 1 С из ацетонитрила);1-этил-и-пентилбигуанидхлоргидрат; т. пл.117 в 1 С (из ацетонитрила:этанол 5: 1);2-метил-и-хлорфенилбигуаниднитрат; т, пл, 136 в 1 С (из воды);2-метил- и - хлорбензилбигуаниднитрат; т. пл. 152 С (из ацетонитрила);2-метил-Д-фенэтилбигуаниднитрат; т. пл.117 в 1 С (из этанола);1,1,2-триэтилбигуанид нитрат; т. пл. 183 - 184 С (из этанола);2-этил,1-ди-н-пропилбигуаниднитрат; т. пл.166 в 1 С (из этанола);2-этил,1-ди-и-бутилбигуаниднитрат; т. пл.140 С (из ацетонитрила);1,1-диэтил-аллилбигуаниднитрат; т. пл.154 С (из этанола-бензин);493959 В,и- с-хн- с-)нН.,Х ЪН112 15 В,Х в С в ХН-СХХг 40 Предмет изобретения Составитель А. ФрегерТехред А. Камышникова Корректор А, Галахова Редактор Т. Рыбалова Заказ 928/11 Изд.2042 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 1-этил-н-пропилбигуаниднитрат; т, пл.134 С (из ацетонитрила);1-этил-циклопропилбигуанид; т. пл, 118 - 119 С (из ацетонитрила);1-этил-н-бутилбигуаниднитрат; т, пл, 164 в 1 С;1-этил-втор-бутилбигуаниднитрат; т. пл, 183 С (из ацетонитрила);1 - этил- изобутилбигуаниднитрат; т. пл.138 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил-трет-бутилбигуаниднитрат; т. пл.186 С (из этанола);1-этил- изопентилбигуаниднитрат; т. пл.120 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил-циклопентилбигуаниднитрат, т. пл.157 в 1 С (из воды);1,2-ди-н-пропилбигуаниднитрат, т. пл. 137 С (из ацетонитрила);1-и-пропил - 2 - изопропилбигуаниднитрат, т. пл. 178 С (из этанола);2-этил-г-хлорфенилбигуаниднитрат, т. пл, 148 в 1 С (из ацетонитрила); 2-этил-и - и - хлорбензилбигуаниднптрат, т. пл. 157 в 1 С (из этанола);2-этил+фенэтилбигуаниднитрат, т. пл.118 в 1 С (из этанола);1-метил-(3-бутоксипропил) - бигуаниднитрат т. пл. 116 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил-(2-этоксиэтил)-бигуанид хлоргидрат, т. пл, 84 С (из ацетонитрил+ эфир);1-этил- (6-метоксигексил) -бигуанид хлоргидрат;2-этил,1 диэтоксиэтилбигуанид (свободное основание), т. пл. 64 - 68 С (из ацетонитрила);1-этил-н-бутоксибигуаниднитрат, т. пл.174 - 176 С (из водного раствора ХаХОз);1-этил-трифторэтилбигуанид - хлоргидрат, т. пл. 184 в 1 С (из ацетонитрила);1-этил - 2 - гептафторбутилбигуаниднитрат; т. пл, 138 в 1 С (из ацетонитрила);2-этил-метил - 2 - трифторэтилбигуанидхлоргидрат, т. пл. 144 - 146 С;1-бутил- трифторэтилбигу анидхлоргидрат; т, пл. 144 - 146 С (из ацетонитрила);1 - метил - 2-гептафторбутилбигуаниднитрат; т. пл. 78 - 80 С (из хлороформа). 1. Способ полуения 1,2-бигуанидов общейформулы где К, - насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с разветвленной или неразветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12, который может иметь один или несколько атомов фтора, цпклоалкильная группа с числом атомов углерода от 3 до 6, арильная или аралкильная группа типа где Х - водород или галоген; а=0, 1, 2;К, - водород или насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с разветвленной или неразветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 12;К, и К, вместе с атомом азота образуют 25 гетероциклическое кольцо, которое можетвключать один или несколько гетероатомов;К 2 - насыщенный или ненасыщенный углеводородный остаток с разветвленной или не- разветвленной цепью с числом атомов угле рода от 1 до 12 или алкоксигруппа с числоматомов углерода от 1 до 6, или их солей с органическими или неорганическими кислотами о т л и ч а ю щ и й с я тем, что циангуанидин общей формулы35 где Кь К;, К 2 имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с аммоний 45 ной солью в высококипящем растворителе приповышенной температуре, выделяют свободное основание, известным способом и/или принеобходимости переводят свободное основаниев соли с органическими и неорганическими45 кислотами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что процесс проводят при температуре от 110до 150 С,