Способ получения 16 -гетерозамещенных эстратриенов

1" всежюзйля ИАТЕНТ 1.0- ,ЧАИ% библиотек МЬА 1 и 1 4 У 4530 Е ОП ИИЗОБРЕТЕНИЯ гоюз Советсиил Сониалистичесиих Республик.Государственный комитет Совета Министров СССР(088.8) по делам нэобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Бруно Шенэкер и Курт Понзольд(ГДР) Иностранное предприятие феб Йенафарм10 и =.0; НеОН Кз означает ацидо бензплмеркапто-, этил то-, амино-, ацетилам 25 бензилсульфонильную заключающийся в т 1611-бромр-оксиэстр акции с нуклеофильнродано-, меркапто-,меркапто-, селеноциаиа,но-, изотиоцианато- илигруппу,ом, что соответствующиеатриены подвергают реыми реагентами, наприИзобретение относится к способу получения новых соединений эстратриенового ряда, а именно 16 а-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным кислородом в 17 положении, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Известен способ получения 1 бр-гетерозамещенных эстратриенов, например 16 р-меркаптоэстратриена, с функциональным кислородом в 17 положении, заключающийся в том, что соответствующий 16 а-бромэстратриен подвергают взаимодействию со щелочной солью тиоалкацовой кислоты, например тиоацетатом натрия, и полученное при этом соединение 1 бр-алканоилтио-кетон или выделяют или восстанавливают и получают соответствующий 16 р-меркаптор-ол.Однако при осуществлении известного способа получают другие изомеры - 1 бр-гетерозамещенные эстратриены с функциональным кислородом в 17 положении, получение же 16 а-гетерозамещенных эстратриенов известным способом невозможно, так как происходит отщепление бромистого водорода и разложение исходного продукта.Предлагаемый способ позволяет получать ряд новых соединений - 16 а-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным кислородом в 17 положении, обладающих физиологической активностью.Описывается способ получения 16 а-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным 5 кислородом в 17 положении общей формулы 1 в которой Е, означает атом водорода илпметильную группу;5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 мер азидами, меркаптидами, роданидами, селеноцианатами, и полученные соединения иливыделяют илп 16-гетерогруппу и функциональный кислород в 17 положении образующихся соединений подвергают превращению вдругие производные формулы 1, например17-оксигруппу окисляют в 17-кетогруппу,16-ацидогруппу восстанавливают в 16-амино-,16-родано-, в 16-меркаптогруппу, тиоэфирнуюгруппу окисляют в сульфогруппу, после чеговыделяют известными приемами,Реакцию взаимодействия 16-бромоксиэстратриенов с нуклеофильными реагентами осуществляют преимущественно в апротонных растворителях, например диметилсульфоксиде или диметиловом эфире диэтиленгликоля, при комнатной температуре, Нуклеофилы используют в избытке в виде их солей илив виде свободных кислот в присутствии основания.П р и м е р 1. 16 а-азидо-З-метоксиэстра,3,5(10) -триенр-ол.9,1 г 16 з-бром-З-метоксиэстра,3,5(10) -триенз-ола в течение 40 мин при 90 С перемешивают с 5,4 г азида натрия в 90 мл диметилсульфоксида. Реакционный продукт высаживают водой, отсасывают и сушат. Для отделения кетонной фракции обрабатывают с45 мл метанола, 3,4 мл ледяной уксусной кислоты и 3,1 г реактива Жирара. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол - вода.Выход 7,3 г; т. пл. 112 - 114 С; а, +38(СНС 1 с=0,5).П р и м е р 2, 1 ба-родано-метоксиэстра 1,3,5 (10) -триенз-ол.4,38 г 16 р-бром-З-метоксиэстра,3,5(10)триен-ола в течение 2 час при 95 С перемешивают с 4,80 г роданида калия в 60 млдиметилового эфира диэтиленгликоля, затемвыливают в воду и извлекают эфиром. Эфирный раствор промывают и сушат. Растворитель отгоняют и остаток обрабатывают 150 млэтанола, 15 мл ледяной уксусной кислоты и4,20 г реактива Жирара. Реакционный продукт перекристаллизовывают из метанола.Выход 3,5 г; т, пл. 124 в 1 С; а +69(СНС 1 з, с=0,5).П р и м е р 3, 16 а - бензилмеркапто - 3-метоксиэстра,3,5 (10) -триенз-ол,В смесь из 29,6 мл диметилформамида,0,75 мл воды, 0,40 г гидроокиси натрия и4,7 мл бензилмеркаптана при охлаждении добавляют 2,96 г 1 бр-бром-З-метоксиэстра,3,5(1 О)-триенР-ола. Через 20 час стояния прикомнатной температуре смесь выливают в воду. Реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат, Для отделения кетоннойфракции обрабатывают 36 мл метанола,2,7 мл уксусной кислоты (ледяной) и 1,2 греактива Жирара. Продукт промывают метачолом. Выход 1,60 г; т. пл. 132 - 137 С;+10 (СНС 1 с=0,5),П р и м е р 4. 16 м-этилмеркапто-метокспэстра,3,5 (10) -триенз-ол. К смеси пз 5,9 мл диметилформамида,0,15 мл воды, 80 мг гидроокиси натрия и0,56 мл этилмеркаптана при 5 - 10 С добавляют 592 мг 163-бром-З-метоксиэстра,3,5(10)триенР-ола. После 20 час стояния при комнатной температуре смесь выливают в воду.Реакционный продукт отсасывают, промываютводой и сушат. Для отделения кетоновойфракции обрабатывают 12 мл метанола,0,9 мл ледяной уксусной кислоты и 800 мг реактива Жирара, Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси метанол - вода.Выход 340 мг; т. пл. 52 - 60 С; а +39(СНС 1 з, с=0,5).П р и м е р 5. 16 а-селеноцианато-метоксиэстра,3,5 (10) -триенр-ол.4,38 г 16 з-бром-З-метоксиэстра,3,5 (10)триенЗ-ола, 44 мл диметилового эфира диэтиленгликоля и 5,37 г селеноцианата калиянагревают в течение 1 часа до 80 С. Послеэтого выливают в воду, промывают водой выделенный реакционный продукт, сушат и перек 1)исталлизовывают из ацетона. Выход 3,42 г;т, пл. 136 - 138 С; и +77 (СНСз, с=0,5).П р и м е р 6. 16 а - азидоэстра - 1,3,5(10)3,173-диол.2,0 г 16 Р - бромэстра,3,5(10)-триен,173 диола и 1,2 г азида натрия нагревают в 20 млдиметилсульфоксида в течение 45 мин до90 С. После этого смесь выливают в воду.Реакционный продукт отсасывают, промываютв воде и сушат, Для отделения кетонной фракции обрабатывают 24 мл метанола, 2,4 мл ледяной уксусной кислоты и 1,2 г реактива Жирара. Остаток перекристаллизовывают изсмеси метанол-вода. Выход 1,0 г; т, пл. 177 -183 С (аддукт с водой); а +36 (СНС 1 з,с=0,5).П р и м е р 7, 1 бсс-роданоэстра - 1,3,5(10)триен 3,17 з-диол. 525 мг 16 з-бромэстра,3,5(10)-триен,17 р-диола и 600 мг роданила калия в течение 2 час нагревают в 7,5 мл диметилового эфира диэтиленгликоля до 95 С,после этого выливают в воду. Реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат.Для отделения кетонной фракции обрабатывают 9 мл метанола, 1,5 мл ледяной уксуснойкислоты и 450 мг реактива Жирара. Остатокперекристаллизовывают из смеси ацетон -эфир. Вырсод 310 мг; т. пл, 230 - 235 С;с+4 (пиридин, с=0,5),П р и м е р 8, 1 бсс-селеноцианатоэстра,3,5( О) -триен,17 р-диол.525 г 16 З-бромэстра,3,5(10) - триен,17 здиола и 672 мг селеноцианата калия нагревают в течение 1,5 часа в 10,5 мл диметиловогоэфира диэтиленгликоля до 80 С. Затем выливают в воду. Реакционный продукт отсасывавают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси метанол. ацетон. Выход380 мг; т. пл. 209 - 211 С; а +7 (пиридин, с =0,5).П р и м е р 9. 16 а-амино - 3 - метоксиэстра 1,3,5(О) -триен-ол.Смесь из 5,0 г 1 ба-азидо-метоксиэстра,3,5(10) -триенр-ола, 100 мл метанола, 10 мл 80%-ного гидразингидрата и 4 шпателя порошка никеля Ренея нагревают в течение 30 мцн до кипения. После отфильтровывания от никеля Рецся остаток концентрируют, смешивают с водой, отсасывают и сушат. Выход 4,4 г; т. цл. 158 - 160 С; ад +41 (пирцдцн, с=0,5).П р и м е р 10, 16 а-ацетамино- метоксиэстра,3,5 (10) триенр-ол.500 мг 16 а-амино-З-метоксиэстра,3,5 (10)- триец-ола перемешцваОт с 5 мл ацетацгцдрцда. Через 1 час смешивают с водой. Реакционный продукт отсасывают, промывают водой, сушат ц перекристаллизовывают цз смеси метанол-хлороформ. Выход 375 айаг; т, пл.277 - 281 С; а +132 (СНС 1 з, с=0,5).П р ц м е р 11 . 16 а - изотиоцианато-метоксцэстра,3,5 (10) -триенз-ол.Смесь цз 260 мг 16 а-азидо-метоксцэстра,3,5(10)-триенр-ода, 2,0 мл диметцлформамида, 0,2 мл триэтилфосфита и 1 мл сероуглерода выдерживают 4 часа прц кипении. Затем концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют в эфире, эфирный раствор промывают и сушат. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на 4 г силикагеля с бензолом. Выход 130 мг; т. пл. 147 - 149 С; а о +75 (СНС 1 з, с = 0,5) . П р и м е р 12, 16 а - меркапто - 3-метоксцэстр а,3,5 (10) -триенД-ол.К суспензии из 117 мг алюмогидрида лития и 10 мл эфира прикапывают 515 мг 16 а-рода- но-З-метоксиэстра,3,5 (10) -триенД-ола, растворенные в 40 мл эфира и в течение 1 часа нагревают до кипения. Продукт обрабатывают 5%-ной соляной кислотой и выделяОщицся реакционный продукт перекристаллизовывают из смеси метанол - вода. Выход 390 мг; т. пл. 65 - 70 С; а +85 (СНС 1 з с=0,5).П р и м е р 13. 16 а-бензилсульфонил-метоксиэстра,3,5 (10) -триенр-ол.204 мг 16 и - бензилмеркапто-метоксиэстра,3,5(10)-триенД-ола, растворенные в 4 мл метиленхлорида, смешивают при охлаждении с 237 мг -хлорпербензойпой кислоты. Через 30 мцц промывают раствором бикарбоната натрия и водой, раствор сушат и отгоняют растворитель, Остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-метанол, Выход 150 мг; т. пл. 188 - 191 С; аР +16 (СНС 1 з,с =0,5).П р и м ер 14. 16 а-азцдо-З-метцлэстра,3,5 (10) -триецр-он.10,0 г 16 а-азидо-З-метоксиэстра,3,5(10)- триецр-ола, растворенные в 500 мл ацетона, при 0 С смешивают с 20 мл 8 н. раствора трехокиси хрома в концентрированной серной кислоте. Через 2 часа добавляют небольшое количество изопропанола и затем воду. Выпавший в осадок продукт отсасывают, промывают, сушат ц перекрцсталлпзовывают цз сме 35 40 50 дд 60 65 2ъ в которой Розначает атом водорода цлц45 зетцльцуО г 17 уппу; или-О; 5 10 15 20 25 30 сц ацето-метанол. Выход 9,0 г; т. пл. 118 - 122 С; а 103 (СНС 1 з. с=0,5).П р и м е р 15, 16 и-родано-метоксцэстра,3,5 (10) -триен-он.2,5 г 16 а-родано-З-метоксцэстра,3,5(10)- трценр-ола, растворенные в 125 мл ацетона, прц 0 С прцкапыванцем смешивают с 2.0 мл 8 и. раствора трехокцсц хрома в концептрцрсв:иной серноц кислоте. Через 2 часа добавляют небольшое количество цзопропанола ц воду, Реакционный продукт отсасывают, ;,:;.ываОт водой, сушат и перекрцсталлцзоывают цз ацетона/воды. Выход 2,0 г; т. пл.154 - 157 С; Га +22 (СНС 1 з, с=0,5).П р ие р 16. 16 а-селеноццацато-мстокспэстр а,3,5 (10) -тр цен-оц.2,0 г 16 а-селеноццанатО-З-мстоксцэст 17 а,3,5 (0)-трценД-ола, растворенные в 100 мл ацетона, прп 0 С прцкапыванцем смешивают с 4,0 мл 8 н. раствора трехокцсц хрома в концентрированной серной кислоте. Через 1,5 часа прцбавляОт цебольпОе количество цзопропацола и затем воду. Реакционный продукт отсасывают. промываот водой, сушат ц перекрцсталлцзовываот цз ацетона, Выход 1,4 г; т. пл. 172- - 176 С; а"-о +62 (СНС 1 з, с=0,5).П редмет изобретенияСпособ получения 16 и-гетерозамещенных эстрат 17 цепов с фуцкцпона:ьныз кцслородох в 17 положении общей формулы 1 Йз ОЗначает ацпдо-, роацо-, меркапто-, бензплмсркапто-, этплмеркапто-, селеноццанато-, амно-, ацетиламцно-, цзотцоццанато- цлп бецзцлсульфонцльцую группу,о т л ц ч а ю щ ц й с я тем, что соответствующие63-броз-оксцэстратриены подвергают реакции с цуклеофпльпымц реагентамп, на,рцмео азцдац, ме 17 каптцдамц, роданндамц. селеноццанатамп, ц полученные соедцнеця цлц выделяют цлц 16-гетерогруппу ц фукццональнь й кислород в 17 положении обазуОщихся соединений БодвераОт превращению в другие производные формулы 1, после чего выделяют пзвсстцымц приелахи.