Способ получения замещенных пиперидинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ г 11 462333 Союз Соеетскик Социалистических Республик(33) ЯпонияОпубликовано 28,02,75, Бюллетень ЪЪ 8 Государственный комитат Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий(088.8) Дата опубликования описания 23.10.75(72) Авторы изобретения Иностранцы Марсель Огюст Констан Жансан и Энри Элизабет фран(Бельгия) Иностранная фирма Жансан фармасеутика(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИПЕРИДИНОВ Изобретение относится к области полученияновых производных пиперидинов, которые могут найти применение в медицине.Используя известный способ восстановлениякетогруппы с помощью комплексных гидритов 5металлов получают новые соединения, обладающие ценной биологической активностью.Предложен способ получения замешенныхпиперидинов общей формулыАг, - СН - СН,СН,СН, - У,Аг,ОАг - СН - СНСНС - 2Аг,10 где Х означает подвергают восстановлению, В качестве вос станавливающего агента обычно используютборгидрид натрия в среде, например, диглимэфира, или алюмогидрид лития в среде, например, тетрагидрофурана. Целевой продукт выделяют известным способом. ил ив Х - 3 20 П р и м е р 1. Получение полупродуктов.А. Получение у-лактона 4-(г-фторфенил) 4 окснмасляной кислоты, К смеси, состоящей из 195 частей 3- (и-фторбензоил) пропионовой 25 кислоты в 40 частей гидрата окиси натрия в500 частях воды, прибавляют отдельными порциями 20 частей боргидрида натрия при комнатной температуре. После завершения прибавления перемешивание продолжают вести 30 в течение ночи. Затем прибавляют соляную е К, - атоь Я - атом группа;лкилфенильводорода;водорода ила;льная или гала;идфенильная грльная, низшая ная, трифторметилфенильная, галоидфенильпая, дигалоидфенильная, низшая алкилгалоидфенильная группа или трифторметилгалоидфенильная группа.Способ заключается в том, что ссединение общей формулыкислоту в форме раствора, и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают дистилляции и получают у-лактон 4-(а-фторфенил)-4-оксимасляной кислоты, т. кип. 130 С(0,05 мм рт. ст.).Б. Получение хлорангидрида 4,4-бис-(пфторфенил) -масляной кислоты. Смесь, состоящую из 27,6 частей 2,2-бис-(а-фторфенил)масляной кислоты, 48 частей хлористого тионила и 120 частей диизопропилового эфира,перемешивают и нагревают при температурекипения с обратным холодильником в течение15 минут, Реакционную смесь выпаривают иполучают хлор ангидрид 4,4-бис- (а-фторфенил) -масляной кислоты в форме маслянистогоостатка,В, Получение 4,4-бис-(а-фторфенил) -масляной кислоты.Первый метод, Смесь, состоящую из6 частей 4,4-бис- (а-фторфенил) -3-бутеновойкислоты и 1,5 части катализатора 10/О-ногопалладия на древесном угле в 80 частях метанола гидрируют при нормальном давлении икомнатной температуре. После поглощениярасчетного количества водорода процесс гидрирования прекращают. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из циклогексана(при кипении) и перекристаллизовывают ещеодин раз из того же растворителя для получения 4,4-бис-(а-фторфенил)-масляной кислоты;т. пл. 66,4 С.В т о р о й м е т о д. К перемешиваемой иохлаждаемой смеси, состоящей из 56 частей4- (а-фторфенил) -4-оксимасляной кислоты вформе у-лактона, в 320 частях фторбензолаприбавляют отдельными порциями 44 частихлористого алюминия при температуре 0 -10 С. После завершения прибавления всюсмесь выливают на смесь, состоящую из дробленного льда и соляной кислоты. Продуктэкстрагируют хлороформом, Экстракт сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из и-гексана. Сырой продукт отфильтровывают и суспендируют в воде. Суспензиюподщелачивают аммиаком и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазуподкисляют соляной кислотой, находящейся вформе раствора. После экстракции диэтиловым эфиром экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из и-гексана и получают 4,4-бис- (а-фторфенил) -масляную кислоту; т. пл, 62 С,Г, Получение 4- (а-хлорфенил) -1- 4,4-бис- (пфторфенил) -бутирил -4-пиперидинола.Смесь, состоящую из 5 частей хлорангидрида 4,4-бис- (а-фторфенил) -масляной кислоты,4,2 части 4-(а-хлорфенил)-4-пиперидинола,3 частей триэтиламина и 150 частей тетрагидрофурана перемешивают в течение несколькихминут и выпаривают. Остаток последовательнорастворяют в воде и растворе соляной кислоты и продукт экстрагируют диизопропиловымэфиром. Экстракт сушат и выпаривают, Оста 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ток очищают методом колоночной хроматографии с использованием для элюирования смеси хлороформа с 570 метанола. Чистые фракции собирают, и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира и получают 4-(а-хлорфенил) -1- 4,4-бис- (а-хлорфенил) -бутирил - 4 - пиперидинол; т. пл, 130,6 С.Д, Получение 1- 4,4-бис- (а-фторфенил) -бутирил -4- (а,а,а-трифтор-м-толил) - 4 - пиперидинола.К перемешиваемому теплому раствору, состоящему из 5,6 частей - (а,а,а-трифтор-м-толил) -4-пиперидинола в 120 частях тетрагидрофурана последовательно прибавляют 5 частей триэтиламина и в виде одной порции раствор 5,8 частей хлорангидрида 4,4-бис-(афторфенил)-масляной кислоты в 15 частях тетрагидрофурана. После завершения прибавления перемешивание продолжают вести еще в течение 15 мин. Реакционную смесь выпаривают. Остаток осторожно растворяют в воде и прибавляют соляную кислоту до кислой реакции. Продукт экстрагируют 4-метил-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии с использованием для элюирования смеси хлороформа с 5% метанола, Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 1- 4,4-бис- (а-фторфенил)- бутирил -4 - (а,а,а-трифтор-м-толил) - 4-пиперидинол; т. пл. 159,1 - 161,8 С.Е, Получение 4-(4-хлор-а,а,а-трифтор-м-толил) - 1-4,4-бис-(а-фторфенил) - бутирил- пиперидинола.К перемешиваемому теплому раствору, состоящему из 6,3 частей гидрохлорида 4-4- хлор-а,а,а-трифтор-м-толил - 4-пиперидинола в 120 частях тетрагидрофурана прибавляют последовательно 5 частей триэтиламина и одну порцию раствора 5,8 частей хлорангидрида 4,4-бис-(а-фторфенил)-масляной кислоты в 15 частях тетрагидрофурана. После завершения прибавления перемешивание продолжают вести еще в течение 15 мин, Реакционную смесь выпаривают, Остаток осторожно встряхивают с водой и продукт экстрагируют 4-метил-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хроматографии, с использованием для элюирования смеси хлороформа с 5 метанола, Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира и получают 4 - (4-хлор-а,я,а-трифтор-м-толил) - 1- 4,4-бис(а-фторфенил)-бутирил-пиперидинол; т. пл.138,4 - 142,2 С,Ж. Получение 1- 4,4-бис- (а-фторфенил) -бутирил -4-пиперидил-бензимидазолинона.4,3 части 1-(4-пиперидил)-2-бензимидазолинона растворяют в 150 частях тетрагидрофурана при нагревании. После этого последовательно прибавляют 3 части триэтиламина и 5 частей хлорангидрида 4,4-бис-(п-фторфенил)масляной кислоты. Смесь выпаривают и твердый остаток последовательпо промывают водой и раствором соляной кислоты, Продукт отфильтровывают и дважды кристаллизуют - из смеси тетрагидрофурана и хлороформа и затем из смеси диметилформамида и этанола, причем получают 1- 4,4-бис- (п-фторфенил) бутирил -4-пиперидинил-бензимидазолинон.П р и м с р 2. Получение 1- 4,4 бис- (и-фторфенил) -бутил - 4-пиперидил-бензимидазолинона,К перемешиваемой смеси, состоящей из 1,65 частей боргидрида натрия - хлористого алюминия в 60 частях диглимэфира прибавляют по порциям, раствор 4,89 частей 1- 4,4-бис(и-фторфенил) - бутирил - 4-пиперидинил- бензимидазолинона в 50 частях диглимэфира, и всю смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре и затем в течение 3 час при температуре кипения с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 15 С и прибавляют 70 частей 20/о-ного раствора гидрата окиси натрия, Неорганический материал отфильтровывают. Органическую фазу выделяют из 5 10 15 20 25 фильтрата, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в диизопропиловом эфире, фильтруют и кристаллизуют два раза: сначала из смеси, состоящей из 120 частей ацетона и 80 частей 4-метил-пентанона, а затем из З 0 80 частей ацетона. Получают 1- 4,4-бис-(пфторфенил) -бутил -4-пиперидил - 2-бензимидазолинона; т. пл. 217 - 119 С.П р и м е р 3. Получение гидрохлорида 4-(ифенил) -1- 4,4-бис - (п-фторфенил) - бутил -4- 35 пиперидинола.К перемешиваемой смеси, состоящей из 0,78 частей гидрида лития - алюминия в 60 частях тетрагидрофурана, прибавляют порциями раствор 4,7 частей 4-(п-хлорфенил)-1-4,4-бис (и-фторфенил) -бутирид -4-пиперидинола в 50 частях тетрагидрофурана, всю смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре и затем в течение 8 час при температуре кипения с обратным холодильником. Ре акционную смесь охлаждают до температуры 15 С и подвергают разложению путем последовательного прибавления 0,9 частей воды, 0,7 частей 20 -ного раствора гидрата окиси натрия и 3 частей воды. Смесь фильтруют и 50 отжатый осадок на фильтре промывают двумя порциями диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают вхлористоводородную соль в среде метанола и ди этилового эфира. Сырую соль отфильтровывают и кристаллизуют из смеси, состоящей из 16 частей 3-пропанола и 20 частей воды, посче сушки получают гидрохлорид 4-(п-хлорфенил) -1- 4,4-бис-(п-фторфенил) - бутирил - 4- 60Предмет изобретения 1. Способ получения замещенных пиперидинов общей формулыАг, - СН - СН,СН,СН,Е - ,Аг,где Х означает От:КСили - М,Ж - В,А 1.,К, - атом водорК - атом водорпа;Аг - галоидфенильная грЛг - фенильная или ггруппа;Лг, - фенильная, низшая алкилтрифторметилфенильная,нильная, дигалоидфенилшая алкилгалоидфенилтрифторметилгалоидфенигруппа,ода;ода или метильная гру уппа;алоидфенильная фенильная, галоидфе ьная, низ ьная или льная тличающиися тем,щей формулы о соединение 1,С - 2 А СН - С НАггстановлениюлевого про Н,С с последующимукта известным подвергают во выделением ц способом,2. Способ по п, 1, отл и что в качестве восстанавли пользуют боргидрид натри тия. чающийся тем ающего агента ис, алюмогидрид липпперидинола, плавящийся при температуреПри использовании идентичных стадий метода, с применением соответствующих 1-бутирилзамещенных, получают соединения, приведенные ниже,4 - (4-хлор-а,а,а-трифтор-м-толил) -1- 4,4-бис(п-фторфенил) -бутил -4-пиперидинол;гидрохлорид 1- 4,4-бис- (п-фторфенил) - бу тил -4 - (а,а,а-трифтор-м-толил) - 4-пиперидинол а.