Способ получения -замещенных индолов

Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента -(31) 17240/71; 15474/ (33) Швейцария осударственный комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий Опубликовано 15,0 75, Бюллетень(088.8) та опубликования описания 11.09странцыитация) иейцария)иная фирмаейги АГейцария) Макс Дюцненбе ерт Гарне И(54) СПОСОБ ПО атом галог30 проппа и К Изобретение относится к области получения Х-замещенных индолов, которые являются промежуточными продуктами красителей, особенно для получения краскообразующих компонентов.Известно алкилирование К-гетероциклов в диметилсульфоксида. Так, в частности карбазолы, фенотиазины и акридоны, алкилируют при температурах выше 50 С, предпочтительно при 80 в 1 С. При проведении реакции прибавляют связывающее кислоту средство, в частности 50%-ный раствор едкого патра.При алкилировапии индола происходят побочные реакции, вследствие которых целевой продукт получается с выходом ниже 60% от теоретического.По предлагаемому спосооу более просто и с хорошими выходами можно замещать индолы в диметилсульфоксиде или диполярном, апротонном растворителе с третичной амидцой группы кислоты, таком, как диметилформамид или диметилацетамид, если до прибавления алкилирующего средства из ицдола получают Х-щелочную соль при действии оснований, например гидроокисей щелочного металла, и затем прибавляют алкилирующее средство це превышая при этом температуры 50 С Очень важно, чтобы в реакционной сме было возможно меньше воды, поэтому основания прибавляют, как правило, в неводномрастворе, в твердом или по возможности концентрированном виде. Удобно получать5 М-щелочную соль непосредственно в растворедиметилформамида или диметилсульфоксида,в котором потом осуществляют алкилирование или аралкилировацие. В качестве оснований используют гидроокиси щелочных меО таллов, например гидроокись натрия, калияили лития, или органические основания, например гидроокись тетраметиламмония,Таким образом можно избегать протекания побочных реакций, таких как например,гидролиз используемых в качестве алкилиру- ющих средств алкилгалогенидов, которыеимеют место при проведении реакции по известному методу. Предлагаемый способ прости безопасен.Предлагаемый способ получения М-замещенных индолов отличается тем, что индол вдиметилсульфоксиде или диполярном, апротонном растворителе с третичной амидцойгруппой кислоты (диметилформамид или диметилацетамид) обрабатывают основанием изатем алкилируют соединением формулыК - Х,где Х - нуклеофильцая группа, в частностиеца, сульфатная или сульфонатная- аралкил-, алкил или алкенилТ. к ни., С/и и рт. ст СНг = СН - С)ХЕ СН,=ОН - СООН С - СзНг Ьг - С,Н, Вг - СвНИ Вг - СвНв Вг - С,Н ив Вг - СвНг Вг - С,Нею Вг - СюНг, Вг - СдНгз Вг - СвНзг С -- СНг - СН =СНг Вг - (СНг) ю - СООН- С 1 г - СН, - СхЕ- СЛ - С,11;, - СгНы - С,Н, - СюНг -СдНгз - С,вНзг - СН, - СН:.СНг - (С 1.1,)- СО 01-1 795 - 81 112 в 1 155/14163 в 1/1401 в 1/0,015128 в 1/0,7115 в 6/0,015120 -21/0,015136 - 137/0,02163 - 138/0,02163/0,02219 - 222/0,0189/0,015184 - 186/0,02 1,5720 1,5630 1,5540 1,5470 1,5370 1,5300 1,5200 1,5290 1,5180 1,5886 1,5138 38 - 40 122 - 126/0,02 СНг СН СНг СНз О СНг - СН - СН,О122/123/0,02 1,5893 ОН СН,= СН - СООСгН, - С,1-- СОО - С,Нв 134/0,02 1,5589 3остаточек, который могкет быть замеще, напри. мер группой карбоновой кислоты, сложного эфира карбоповой кислоты, алкоксиаминогруппой или алкиламипогруппой, алкеном, двойная связь которого замещена притягивающим электроны замсстителем, в частности циано- или кароалкокспгруппой, или с эпокс 1 вдом. Работают при температурах между комнатной и 50 С, Чтобы время реакции было как можно меньше, иногда выгодно использовать избыток алкилирующего средства. Количество его составляет 0 - 50%.В качестве исходных соединений, которые можно замещать у атома азота, по предлагаемому способу используют прежде всего индолы, которые замещены низшими, содержащими предпочтительно 1 - 4 углеродных ятоъОВ, ялкил, ялкокси, или ярелостяткяыи или атомами галоида. Под арилостаткамиследует понимать, в частности такис остатки бепзольного ряда как фенил-, толил-, хлорфенил- и метоксифенилостатки.В качестве алкилирующих средств используют прежде всего бензил- или алкил- и алкенилгалогениды, имеющие до 18 углеродных атомов. Алкилостатки могут быть замещены, например, карбокси-, окси-, низкомолекулярными алкокси-, алкиламипо- или алкоксикарбонилостатками. Можно использовать эпоксиды, как эпиленоксид или, например, заиещенпые алкилгруппами этиленоксиды. Наконец следует назвать соединения с поляризованными притягивающими электроны заместителями с двойными связями, например замещенпые циано-, карбокси- или низшими карбалкоксигруппами этилены. Под низшим пли низкомолекулярным следует понимать соединения с 1 - 4 углеродныьи атомамв 1,Пример. 131,2 вес. ч. 2-метилиндола растворяют при 45 - 50 С в 400 об, ч, диметилсульфоксида. К раствору прибавляют 77 вес. ч. 486%-ного раствора едкого кали. Смесь перемешивают приблизительно 10 мип. Потомприбавляют в течение полутора часов134 вес. ч, этилбромида, дозируя его так, что 5 бы температура не превышала 50. В определенных случаях необходимо охлаждение. Поприбавлении этилбромида смесь перемешивают в течение 3 ч при 50. Ход реакции контролируют с помощью топкослойной хромато 10 графин, Когда весь 2-метилиндол прореагирует, смесь охлаждают приблизительно до25 и выпавший бромид калия отделяют фильтрованием,Бромид калия промывают приблизитель 15 по 25 об, ч, диметилсульфоксида и промывную жидкость соединяют с фильтратом, который затем перегоняют в вакууме. При 85 -- 86 и 18 мм рт. ст, получают сначала приблизительно 350 - 400 об, ч, диметилсульфоксида.Потом следует фракция загрязненного диметилсульфоксидом продукта, кипящая при86 - 149 и, наконец 100 - 120 вес, ч. кипящегопрн 149 - 151 1-этил-метилиндола (63 - 76%25 от теоретического), Отогнанный диметилсульфоксид и фракцию диметилсульфоксида спримесью продукта используют в качестверастворителя в следующих исходных смесях,Таким образом, из второй и других исход 30 ных смесей получают 140 - 150 вес. ч. чистого1-этил-метилиндола (т. кип, при 10 мм рт, ст.126, и" 1,5860), что соответствует 88 -- 95%-ному выходу от теоретического.При использовании вместо этилбромида35 эквивалентного количества алкилбромида сминимум 4 углеродпыми атомами алкилированный индол отделяется от диметилсульфоксида и образуется смесь, состоящая из двухслоев, которые легко разделяются в дели 40 тельной воронке. Сырой продукт промываютводой. Дальнейшая очистка, например ди82 - 83 47 - 79 164 - 166/0,02 СН, - СН - СН, - СНз ОН 1,6340 СН, - С 1-1 - СНз - СНз О 161 - 162/О 03 ОН 1,6508 С- С 11 - СН, О Таблица 3 стилляция, це требуется и выход составляют 95 в 10 от теоретического.При применении в качестве растворителя диметилформамида и использовации этилбромида и раствора едкого кали в 100%-цом избытке получают спустя 12 ч после цачала реакции при 50 и в таких же условиях как, в приведенном примере, 1-этил-метилицдол с выходом 80 - 90% от теоретического.Аналогичным образом из 2-метилицдола и указа 1 ых в табл. 1 алкилирующих агентов получают соединения формулы. Т, кип.,п 20С/8181 рт. ст. ) 0 Ллкилирующее средство5Сг 8 - ВгС 4 Н 8 - ВгС 8 Н,з - ВгС 81 17 - В Г- С,Н, - С 4 Нз - С 8 Н 1 з 1,5903 1,5659 1,5493 1,03(б 117 186 - 88 0,02105 - 108 0,0215 0,01 10 Предмет изобретения 1. Способ получения Х-захещеццых индолов алкилировацием ицдола, отличающийся 15 тем, что, с целью повышеция выхода целевого продукта и упрощецил процесса, ицдол в диметилсульфиде или в диполярцом, апротоццом растворителе с третичцой амидцой группой кислоты, цапример диметплформамиде, прц нагревании до 50 С обрабатывают осцовацием, например гидроокцсью щелочного металла, и затем подвергают алкилироваццю с последующим выделением целевого продукта известными приемами,25 сн,Г 1 ри примспеции эквивалентного количества 2-фецилицдола в указаццых в приведенном примере условилх получают соедицеция, приведец 1 цые в табл. 2. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что,в качестве алкилирующего средства используют соедицепие общей формулыК - Х,е Х - цаклеофильцая группа, в частностиатом галоида, сульфатцая цлисульфоцатцал группа;Р - аралкил-, алкил или алкецилостаток, который может быть замещец,например группой карбоцовой кислоты, сложцого эфира карбоцовойкислоты, алкоксигруппой или алкиламицогруппой. гд пол3 аналогичным образом 5-меилбромидом, получают 1-пцдол (103 - 104/0,01 иОбрабатываяоксиицдол ц-бутбутил-метоксии,5 б 74) . 3. Способ по п.качестве алкилирют алкецы общеиС 1-1,= отличающиисщего средствор мулы тем, что испольСзНз - Вг С,Н, - Вг С,Н, - Вг С 8 Н- Вг С 8 Нп - Вг С 18 Нгз - Вг С 18 Н 7 з - В 1 С,Н.ВГ С 7 Н 18 - Вг С,Н - Вг С,Н - Вг Аналогичным образом из ицдолт соедицеция, приведеццые в табл СгНз СзН 7 С 4 Н 8 С 8 Н гг С 1 гНгз СГ 8 Н 87 С,1.11 з С 7118 СзН 18 Сгз 21 125 - 127/0,01 128 в 1/0,01 140 141/0,01 175/0,01 207 - 210/0,0 153 - 156/0,02 157 - 158/0,01 173 - 180/0,01 178 - 185/0,02 1,6199 1,6127 1,5858 1,5700 1,6028 1,5937 1,5839 1,5792457216 Составитель И. БочароваРедактор Л, Емельянова Техред Н. Куклина Корректор Л, Котова Подписное Заказ 3809 Изд. Мв 1136 Ти,раж 529ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытийМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 МОТ, Загорский филиал 7где У - циано-, карбокси- или низшая карбалкоксигруппа,4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего средства используют эпоксиды общей формулы 8СН 2 - СН - ЯОгде 1 - низший алкил.