Способ получения фторсодержащих галоидаминопиримидинов

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ 1 Зависимо от авт. свидетельства 1) 11.1 хл. С 07 с 51/3 2) Заявлен 01.72 (21) 1742345,(23-4 присоединением заявки Ле осударственныи комитетСовета Министров СССРоо делам изооретенийи открытии)ол Дата вация описания ПУОЛ 5 572) Авторы изобретен и) 71) Заявитель ниц гра тех54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРСОДЕ ГАЛОИДАМИНОПИРИМИДИНО АЩИХ особу получения )даминопирими)рокое применеактивных соедиеакции оомсиио)й способ позвоатомы галогена римидицах, что ений, содержкбоковой цепи.соединения об. г,,м. Л2 ХгснгтгдеХ,ХьХ означа)от фК - водо бром, иолуч ваиия гало где ( - во бром, а Х, бром, фтор безводном 50 в 2 С,уга г, и Х, независимо др тор, хлор или бром, )од, низший алкил, фт а)от реакцией обмеицо 5 даминопиримидицовдород, низший алкнл, Хь Х) и Хв означают 5 дами серебра, калия органическом раство р, хлор о фтор формул хлор 5 ЛЦ ироы 1, г илтт 55 ЛИ хлор ли це ителс Я В три 11 зобретсние относится к сп новых фторсодерхкащих гало динов, которые могут цайти ш нис в синтезе физиологически пений.Основанный на известной р го фторирования предлагаемь ляет избирательно замещать в исходных галогснаминопи приводит к получению соедин ц 1 их атомы фтора в ядре илнПо предлагаемому способу щей формулы 1Х,СНгСНтуденцов, Б. А. Ивин, В, И, Слесарев и Е. Г. Сочцлин ский ордена Трудового Красного Знаменилогический институт им, Ленсовета При этом для изоирательного замещенияодного или двух атомов галогена боковой цепи фтором 2,4-ди- пли 2(4,6-тригалогецо.ди(2-галогеноалкпл) аминопиримидиц обрабатывают А 01. в среде безводных малополярныхорганических растворителей (бензол, ксилол,диоксац и т. п.) предпочтительно ири 20- -120 С в течение 0,5 - 24 ч,При молярцом соотношении реагентов 1:22,4-ди- и 2,4,6-тригалогено- (2-фторалкилгалогеноалкпл) аминопиримидицы образуютсяс выходом 50 - 60%,При молярцом соотношении рсагецтов 1:4(2-фторалкил) аминопиримидины образуютсяс выходом 80%,Для избирательного замещения атомов галогеца пиримидицового ядра 2,4-ди и 2,4,6 тригалогено-ди (2-галогецоалкил) амицопиримидицов фтором исходные соединения 1 обрабатыва)от фторидами щелочных металлов(например КГ, СвГ) в среде безводных биполярных апротоиных растворителей (диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксил, диметилсульфон, тетраметиленсульфон, метилпирролидон и т. п.) предпочтительно при 20 - 200 в течение 0,5 - 20 ч. ватмосфере инертного газа (азот, аргон).При молярном соотношении 1:2,5 с выходом60 - 90% образу 5 отся 2-галогено- и 2,6-дигалогев-фтор.дгс (2-галогеноалкил) амццониримидины.Прц молярном соотношении реагегсто 1:4 (ц более) с выходом 50 - 80 О/о образуются 2,4- дпфтор-дс (2-галогессоалкгсл) амгцюгсирцмидины и 2,4,6-трифтор 5-ди (2-галогс соалкил) аминопирцмцдииы.Для полного замещения всех атомов галоге. иа 2,4-д,г- сс 2,4,6.тргсгалогено-дсс (2-галогеноалкссл) амгссссоссггрпмидигсов фтором реакцшо ведут с ЛцГ (2,5 - 4 г люлей ЛоГ на 1 г атолс галогсиа) в среде безводных гголяргых аппотоггггых расторцпгелей (ацетоцггтрцл, цгпрометац и т. и.) предцочтспельно црц 20 - 150 С в течение 1 - 25 ч. Выход около 50 О/о.Кроме того, частичное и исчерпывающее замесценссе атомов хлора исходных соединений 1 и продуктов неполного фторироаиия фтором может бьгп успешно достигнуто ступенчатой обраооткой сссходцых галогсиопцримидццов фторцдом серебра и фторидами щелочных металлов описанных гыше условссях. Это позволяет резко сократить расход дорогостоящего АрР и увеличить выход целевых фторццримидицов.Строение полученных соединений доказью- лось методами физико-химического анализа (ИК-спектроскопия, ЯМР, элементарный анализ).П р и м е р ы.1, 2-хлор-фтор-ди (2-хлорэтцл) амццо- метилпиримидин. Смесь 48,6 г (0,16 лсоля) 2,4-дихлор.5-ди (2-хлорэтил) амцгю.6-мстцлпиримидина, 37,2 г (0,64 люля) безодгого тоикоизмельчениого фтористого калия и 150 лсл сухого диметилформамцда перемешивают при 100 С 1 ч. в атмосфере азота. После охлаждения к смеси добавляют 150 лсл безводного эфира, неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 75 лсл эфира ц раствор пропускают через колонку (3(120 елс) с окисью алюминия 11 ступени активности. Продукт элюируют эфиром и об ьедии лют фракции, поглощающце УФ-свет. Получают 46,6 г (88,8 О/о) бесцветного кристаллического вещества, т. пл. 50 - 52 С, Продукт дополнительно очищают перегонкой в вакууме; т. к;ш, 107 - 108 С/0.03 лслс рт. ст., т. пл, 53 - 54 (цз пентана) .2. 2,4-Дифтор-ди (2-хлорэтил) амиио-метилпиримидин, Синтез этого вещества проводят аналогично предыдущему с той лишь разницей, что время нагревания реакционной смеси увеличивают до 7 ч. После хроматографирования на колонке получают 23,5 г смеси 2-хлор-фтор- и 2,4-дифтор-ди (2-хлооэтил) аминопиримидинов, которая разделяется многократной перегонкой в вакууме. 2,4- дифтор-дп (2-хлорэтил) амино-метилпиримидин - бесцветная жидкость, т. кип. 100 - 101/0,03 лслс рт, ст., пЯ 1,5095, т. пл, 20 - 21.3. 2,4-Дихлор.ди (2.фторэтцл) амино-метилпиримидин. Смесь 20 г (0,07 люля) 2,4-дио 15 2 О 25 4 О 4 О 45 5 О 55 оо 65 хлор-ди (2-хлорэтил) амино-б-метилпирими. дина, 50,5 г (0,40 лсоля) безводного фтористого серебра, 60 лсл абсолютного бензола кипя. тят 6 ч при перемешивании в темноте. Кристаллические соли серебра отфцльтровыкают, промывают эфиром, бензолом; ооъедсс. ценные фильтраты обесцвечивасот встряхиванием с небольшим количеством окиси алюминия и остаток после удаления растворителей из фссльтратов перегоняют в вакууме. Получают 10,9 г (58,3,/о) 2,4-дихлор-ди (2-фторэтил) амицо-метилпиримидина - бесцветного кристаллического вещества; т. кии. 04 - 05 С при 0,03 лслс рт, ст., т. пл. 60 - 61 (1 сз гсситасса).4, 2-Хлор-фтор.5- (2-фторэтил-хлорэтцл) амицо-мстцлпиримидин. Смесь 28,6 г (0,1 соля) 2-хлор-фтор-ди (2-хлорэтил) амцио.метилпиримидина, 24,5 г (0,2 люля) безвод. ного тонкоизмельченцого фтористого ссребра 80 лсл абсолсотного бецзола кипятят цри псрсмеипшанцц в темноте 3 ч и выделясот продукт аналогично предыдущему. Получают 14,6 г (54% ) бесцветной жидкости, т. кцп. 95 - 96 (0,03 лслс), и-" 1,5009.5. 2,4,6-Трифтор-дц (2-хлорэтсл) амс;цоциримидцн. К раствору 65 г (0,2 л оля) 2,4,6-трихлор-дц 2-хлорэтцл) амциопир:смидцна в 100 лсл свежеиерегцаиного дпметилсульфоксида добавляют 110 г бсзводного фтористого калган в атмосфере азота. Реакциошсую смесь нагревают до 60, цри этой температуре начинается экзотермическая рсакцця. Нагревание прекра. шают и реакцггонссусо смесь охлаждают в том случае, если температура ее превышает 80. 1 ерез 40 - 45 лссссс неорганические соли отфильтровывают, осадок промывают бензолом. После отгоцки ссз фильтрата бецзола и диметгглсульфоксцда оставшееся маслообразное вещество перегоняют в вакууме. Получают 36 г (67% ) 2,4,6-трцфтор-ди (2-хлорэтил) амциопцрцмидцца; т. кип. 85 С при О,5 гслс рт, ст., и, 1,4952, сР 1,468. На хроматограмме в тонком слое окиси алюмцция 11 степени активности вещество движется в виде одного пятна Дс =0,7 (бензол: гексан 4:1, выявление в Уф-свете).6. 2,4,6-Трифтор-дц (2-фторэтссл) аминоццримцдин. К раствору 27,4 г (0,1 лсоля) 2,4,6-трцфтор-ди (2-хлорэтцл) аминопиримцдцца в 80 лсл толуола добавляют 25,2 г (0,2 доля) сухого АдР и смесь кипятят 2 ч. Осадок отфильтровывают и к фильтрату добавлясот еще 15 г (0,12 лсоля) АоР. Смесь кипятят еще 2 ч, осадок отфильтровывают, растворитель из фильтрата отгоняют в вакууме и остаток перегоняют. ГТолучают 17 г (70 О/о) 2,4,6-трцфтор.ди (2-фтогэтгсл) аминопиримидсгна, т. кип. 78/0,2 лслс рт. ст., по 1,4434 41 Р 1,433, На хроматограмме в тонком слое А 1 гОз 11 степени активности продукт движется в виде отного пятна с К =-0,45 (система растворите,1Х;гН;СНСоставитель Б, Чернов Текред 3. Тараненко Родактор Л. Емельянова 1,орр лтор Л Денисова Бака, 122 Изд.1952 Тираж 506 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская иаб., д. 4,5Подписное Оби типография 1 остромского уср. нздательств, полиграфии и книжной торговли лей - бензол; гексан 4:1, выявление в УФ-свете).7. 2,4-Днбензокси-лор-ди (2-фторэтил) аминопцрпмидин. 1( раствору 40 г (0,086 агогя) 2,4-дибензокси-хлор-дц (2-хлорэтиламино) пцрцмидина в 130 лл бензола присыпагот 60 г (0,47 ггогя) безводного Ад)." ц смесь кипятят 5 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бецзолом, фильтрат упарцвают до 100 1 гл, к остатку добавляют 20 г (0,156 лголя) АдР ц смесь кипятят 4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом, фнльтрат упарцвают до 20 - 30 лгл и остаток пропускагот через колонку с А 120 а 11 степени активности. Продукт элюируют гексаном. Получают 15 г (40,5 гго ) маслообразного вещества, движущегося на хроматограмме в тонком слое А 120 з П степени активности в виде одного пятна К 1=0,63 (система растворителей и выявление те же, что ц в предыдущем синтезе).Методами, аналогичными описанным выше, синтезируют и другие фторсодержащие пиримцдины.Предмет изобретения1. Способ получения фторсодержащигаолоидампнопирцмиднноз общей формулы 1. где Х, Х 1, Х. и Хэ независимо друг от друга означают фтор, хлор или бром, К означает водород, низший алкил, фтор, лор илц бром, отличаюггггсйвя тем. что галоидамииопиримидины оощеи форм ,гы 1. гдеК - водород, низший алкил, лор или бром, Х, Х Х 2 и Хз - лор или бром, подвергаютизбирательному обменному фторироваиию с помощью фторидог серебра, калия или цезия в безводном органическом растворителе при 50 - 200 С.2. Способ по и. 1, от,гачагоаггшся тем, что ислучае, если в соединении формулы 1 Х, или Х или Х 1 и Х, означают фтор, проводят об менное фторировацис фторцдом серебра ирасчете 2 - 25 е,но гси АоГ ца 2 г экв. галогсиа в среде безводного органического растворителя, например бензола, при 50 - 120 С.3. Способ по п. 1, от.гггцаюгггиг 1 ся тем, что в 20 случае, если в соединении формулы 1 К ил;1 КиХа,илиКиХ, гглиХПХз или К,ХиХ означают фтор, проводят обменное фторироваццс фтористым калием или фтористым цезием в среде безводного биполярного апротон ного растворителя, например диметилформамида, при 80 - 200 С.4. Способ по пп. 1, 2 и 3, от.гггчагосггггйся тем,что в случае, если в соединении формулы 1 К, Х, Хг, Ха илц К, Х, Х Х и Х, озцачаот 30 фтор, проводят обменное фторироваиие исодиых веществ безводным фторидом серебра из расчета 2 - 4 а ло.гей АдР ца 1 г эгсв. галогена в среде безводного полярного аиротоиного растворителя, например ацетоцитрила, ири 35 50 - 150 С.