Способ получения б-дезокси-dксилогексафуранозидов

334677 О П И3 гВ:И. ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ висимыи от патен Заявлено 09,1 Х,1968 ( 1269510/1349330/23-4) М. 1 л, С 07 с 31 Приоритет 11.1 Х.1967,12703/67 и 02.И 1,19689835/68, Швейцария Опубликовано 30,111,1972, Бюллетень12Комитет по делам изобретений и аткрытиК 547,455.526:547:455, .666 (088.8) при Совете Министров СССРДата опубликован 1 ия описания 6.И.197 Авторизобретения Иностранец Альберто Росси(Швейцария) Иностранная фир Циба АГ.Заявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ДЕЗОКСИ-ОКСИЛОГЕКСАФУРАНОЗИДОВИзобретение относит новых соединений - фу ранозидов формулы я к области получения -дезокси-Р-,ксилотексаснЗ- О - СННС О - В. СНОВ.1 О-К,В 40 Н 1 лн 6-дезокси.-идофурсн,НС- О-В.,О озида формулы 111: 5 СНОК 0 где К, - алифатический, циклоалифатическнй, циклоалифатическиалифатический или аралифатический остаток;Кв - атом водорода или ацильный остаток органической карбоновой кислоты;одна из,групп Кз и К 4 - атом водорода или алифатический, циклоалифатический, циклоалифатическиалифатический либо аралифатический остаток, а другая - алифатический, циклоалифатический, циклоалифатическиалифатический остаток,а также их изомеров - 6-дезокси-Р-глюкофуранозида формулы 11; солей, В положении 1 этерифициров простой эфир оксигруппа можетили р-кон фигур ацию. Соединен ия, о изобретению, могут выступать,в виде аномеров,или как их смеси.атические остатки Кь Кз и/или К 4 моь замещенными алифатическими, в чанизкоалифатическими, углеводородили,их ванная 5 иметь асогласи чистыхАлифгут быт 0 стности60 ными остатками, такими как низкоалкил- или низкоалкенилостатки. Заместителями могут быть, например, свободные или этерифицированные в простотой либо сложный эфир оксигруппы, причем может быть два или несколько таких заместителей.Циклоалифатическими остатками являются, например, замещенные циклоалифатические углеводородные остатки, такие как циклоалкил- или циклоалкенилостатки. Циклоалифатическиалифатические остатки могут быть замещенкыми циклоалифатическинизкоалифатическими углеводородными остатками, такими как замещенные циклоалки,ч- либо циклоалкенилнизкоалкилостатки. Вышеназванные циклоалифатические группы содержат, например, в насыщенном остаточке до 8, предпочтительно 3 - 8 и в ненасыщенном остатке 5 - 8 кольцевых углеродных атомов, которые могут быть моно-, ди-, полизамещены, например, низкоалифатическими углеводородными остатками, в частности низкоа чкилгруппами.Аралифатическими остатками являются замещенные ароматические углеводородные остатки, содержащие, к примеру, замещенные фенилыные остатки, такие как фенилнизкоалкил- либо фенилнизкоалкенилгруппы. Ароматические углеводородные остатки могут быть замещены, например, низкоалифатпческими группами, этерифицированяыми в простой илп сложенный эфир оксигру 1 ппами либо псевдогалоидами, такими как трифторметилпруппы. Ацилостатком К органической карбоновой кислоты может быть остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты, в частности низкоалканкарооновой кислоты, а также низкоалкандикарбоновой или низкоалкендикарбоновой кислоты,Низший алкил или алкенил содержит в цепи до 7, предпочтительно до 4, углеродныхатомов.Низкоалкилостатками являются, например, метил-, этил-, н-пропил-, изопропил-, н-оутил-, изобутил, втор-бутил, трет-бути,ч, н-,пентил, и- гептил,или изогептилостатки, в то время как низкоалкенилостаткн обозначают, например, аллил-, металлнл- или 2-бутенилостатки.Циклоалифатические остатки содержат предпочтительно 5 - 6 атомов углерода в кольце. Циклоалкилостатками являются, например, циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил- илп циклогептилостатки, а циклоалкенилостатками - 2-, 3- или 4-циклогептенилостатки. В циклоалкилнизкоалкил-, а также циклоалкенилнизкоалкенилгруппах циклоал 1 кил- и циклоалкенилостатки имеют вышеупомянутые значения. Такими цруппами являются, напоример, циклопропилметил-, 2-цвклопе 1 нтилэтил- или циклогексилметил-, а также 2-:циклопентенилметил- или 3-циклогек сеиил метилост атпи.Замещенными в ароматическом кольце фенилнизкоалкил- или фенилнизкоалкенилгрупчами являются замещенные бензилостатки, а 5 10 15 20 25 Зо З 5 40 45 50 55 65 также 1- пли 2-фенилэтил- либо цианамилостатки,Лцилостатками могут быть остатки таких одноосновных низкоалканкарбоновых кислот, как уксусная, пропионовая или пивалияовая, и двуосновных - например, малоновая, 2-метплянтарная, глутаровая, 3-метилглутароновая, пимелиновая либо янтарная, или ,низкоалкендикарбоновых кпслот преимущественно с 4 - 7 углеродяыми атомами, например фумаровая либо малеиновая,Заместителями алифатических углеводородных остатков, этерифицированных в простой эфир оксигруппами, являются, например: низкоалкоксн-, как метокси-, этокси-, н-,пропилокси-, н-,пентилоиси- или н-тексилоксигруппы; низкоалкенилокси, как впнилокси- или аллилоксигруппы; пли низкоалкилендиокси-, как метилендиоксппруппы, Этерифицированные в сложпый эфир оксипруппы обозначают, например, ацетплокси- либо проппонилоксигруппы, или атомы галоида (фтора, хлора или брома), Циклоалифатические, а также ароматические углеводородные остатки, которые могут быть замещены низкоалифатическими остатками, содержат вышеупомянутые низкоалкилгруппы в качестве заместителей.Замещенные свободными или этерифицированными в простой эфир оксигруппами низкоалифатические углеводородные остатки представля",от собой окси- или низкоалкоксинизкоалкилостатки, в которых свободная или этерифицированная в простой эфир оксигруппа разделена предпочтительно, по меньшей мере, 2 углеродными атомами от замещенного такими остатками атома кислорода, как, например, 2-оксиэтил, 2- или З-оксипропил-, 2,3-диоысипропил-, 2-метоксиэти,ч, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил- или 3-этоксипропилостатками. Замещенные этерифицированными в слоиный эфир оксигруппами низкоалифатические углеводородные остатки представляют собой, например, низкоалканоилокси- или галогеннизко алкилостатки, в которых этерифицированная в сложный эфир оксигруппа отделена от заме- щенного такими остатками атома кислорода, по меньшей мере, 2 атомамп углерода, как, например, 2-ацетилоксиэтил- либо 2-хлор-этилгруппами.Заместителями ароматических углеводородных остатков алифатических групп являются, в частности, низкоалкил-, ннзкоалкилокси-, низкоалкенилокси-, низ коалкилендиокси- или трифторметилгруппа либо атомы галоида, причем имеется одна, две или,несколько одинаковых или различных между собой групп и качестве заместителей. У монозамещенных ароматических остатков заместитель находится предпочтительно в п-по.чожении.Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.Способ основан на реакции отщепления сложноэфирной,группы или расщепления эпоксигруппы при действии восстанавливающего агента, например на реакции отщепле 334677УСН,ЕНС1 онс-о - н, сннн,сн - снО-В. 2Ж ния сульфоэфирной группы при действии алюмогидрида лития,Он заключается в том, что 5,б-бис-дезокси- Р-ксилогексафуранозид формулы 1 Ч: где К - Кн имеют вышеуказанные значения, Х - группа КнО - , где Кн инмеет вышеуказанные значения, и У - группа, отщепляемая при восстановлении, или У и Х вместе означаю. эпоксигруппу, подвергают действию восстанавливающего агента и в полученном соединении наоыщают ненасыщенный низкоалифатический остаток углеводорода иили, если желательно, в полученном соединении ацилоксиостаток в положении 2 переводят в свободную окси- либо другую ацилоксигруппу, и/или свободную оксигруппу в положении 2 переводят в оксигруппу, этерифицпрованную в сложный эфир при,помощи органической карбоновой кислоты, целевой продукт выделяют в виде смеси аномеров либо разделяют на отдельные аномеры или же переводят в,соль обычными приемами.Вюсстановительно-отщепляемой группой У является этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, в частности органическая сульфогруппа, например гг-толуолсульфогруппа, или атом,галоида, в частностл йода. Такие группы отщепляют восстановлением: органическую сульфогруппу - например обработкой литийалюминийгидридом, атом галоида, в частности йода, - например обработкой водородом в присутствии палладийкатализатора.В 5,б-блс-дезокси-й-ксилогексафуранозиде формулы 1 Ч, где групну У и 7 вместе представляют собой эпоксигруппу, эта труппа может быть отщеплена восстановлением, например, водородом в присутствии паллалчйкатализатора, или гидридвосстановлением, например, литийалюминийгидридом с ооразованием б-дезокси-ксилогексафуранозида, имеющего в положении 5 свободную оксигруппу.В соединении по изобретению ненасыщенный низкоалифатический углеводородный остаток, как низкоалкенил-, например алилостаток, может быть насыщен, в частности, обработкой каталически активированным водородом, например водородом, в присутствии палладийкатал,изатора,В соединениях, согласно изобретению, где Ян - ацилостатокпоследний может быть замешен, водородом, например, обработкой щелочным средством, как гидроокисью или кар 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 бонатом щелочно-земельного либо щелочного металла или юкисью серебра, в водной или спиртовой среде.В средипениях же, где Кн - атом водорода, свободная оксигруппа может быть этерифицирована в сложенный эфир, например, обработкой ацилируюдими средствами. Эту реакцию предпочтительно проводят с соединениями, в которых обе,группы йз и Кн - один из органических остаткюв. Как ацилирующие средства применяют при этом производные кислоты (при дикарбоновых кислотахнапример, пх производные монокислоты), в частности ангидриды (и внутренние ангидриды как соотвегствующие кетены), а также галоидантидриды, особенно хлорангидриды, Реакцию обмена с ангидридами, например с ангидридом янтарной кислоты, проводят в присутствии кислых или основных катализаторов, например пиридина. Галоидангидриды карбоновой кислоты, например монохлорангидрид янтарной кислютыподвергают реакции обмена в присутствии связывающих кислоту конденсационных средств, таких как третичные основания или ацетат натрия. Также можно этерифицировать в слояный эфир свободную оксигруппу при помощи карбоновых кислот в присутствии таких конденсационных средств, как дициклогексилкарбодиимид, или реакциовноспособных сложных эфиров, как сложные эфиры с 1 Ч-оксиаминю- или 11-оксииминосоединениями, например оксисукцинимид.Солями соединений являются соли щелочного металла, например натрия или калия, соли щелочно-земельного металла, например магния или кальция. юоли аммония, тринивкоалкиламины, например триметил- или триэтиламин.Новые соединения можно получать как чистые а- или 8-аномеры или как пх смеси. Последние можно разделить на чистые аномеры известным способом, например тонкослойной хроматографией.Описанное выше проводят обычными методами в присутствии разбавителей или растворителей либо без них при охлаждении илл нагревании в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, такого как азота,Исходные вещества известны или, если они новы, могут быть изготовлены по общепринятой методике.Так, исходное соединение формулы 1 Ъ получают, если в Р-ксилогексафуранозе с защищенными, например, при помощи изопропилиденгрупп оксигруппами в положениях 1 и 2 временно защищают б-оксигруппу, например, тритилгруппой (обработкой тритилхлоридом в присутствии пиридина). Оксигруппы в положениях 3 и 5 можно этерифицировать в простой эфир обработкой реакционноспособным простым эфиром соответствующего спирта, например соопветствуюшим галогенидом, в частности хлоридюм или бромидом, а также соответствующим органическим сульфосоединепием, таким как г-толуолсульфосоединением, 334677в присутствии основного средства (гидроокись щелочного металла, например едкого натра или кали, карбонат щелочнопо металла, например карбонат натрия либо калия, или окись серебра). Защитную группу отщепляют в положении 6, например, обработкой слабой кислотой. Можно освободить также 1- и 2-оксигрувпы, например, обработкой кпиртом в присутствии кислоты Льюиса при одновременной глияозидации 1-оксигруппы. В полученном соединении со свободными или экранироваяными оксигруппами в положениях 1 и 2 свободную оксигруппу в положении 6 можно этерифидировать в слоиный эфир, например, с органической сульфоновой кислотой или заменить галоидом, обработав ее галогенидом, например йодидом калия, в присутствии основания, например пиридина. Можно также освободить затем оксигруппы в положениях 1 и 2. Употребляемое как исходный материал соедияеяие формулы 1 у, тде У и У,вместе образуют эпоксигруппу, можно получить, исходя пз этерифицироваяной в простой эфир в положении 3 оксигруппы Р-ксилогеисафуранозы с замещенными оксигруппами в положениях 1 и 2, а также 5 и 6.Р-Ксилогексафууоанозид получают обработкой спиртом в присутствии,кислоты Льюиса, В таких Р-ксилотексафуоаяозах или Р-ксилогексафуранозидах этерифицируют в сложный эфир оксигруппу в положении 6, напримео, обработкой галотенидом сульфоновой кислоты, в частности хлоридом толуолсульфокислоты, в присугствии основания, например пири- дина, и получают 5,6-эпокси-Р-ксилогексафуранозы или 5,6-зпокси-Р-ксилогексафуранозиды с этерифицированной в простой эфир оксигруппой в положении З,путем обработки, например, яизкоалкоксидом, таким как метоксидом или этоксидом щелочного металла (натрий или калий). П р и м е р 1. К раствору 27,1 г этил,5-ди-бензил-0 - (4-метилбензилсульфонил) - Р- глюкофураяозида в 200 мл абсолютного лиоксана прибавляют в 4 порциях в течение 1 час при 0 - 5 С 9,5 г литийалюминийгидрида. Реакцию ведут 15 час при комнатной температуре, После охлаждения до 0 - 5 С в смесь вводят.по камилям 100 мл этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают 2 час и затем прикапывают 36 мл воды. После фильтрования остаток кипятят с 50 мл диоксана и снова фильтруют, Объедияеняые фильтраты выпаривают под пониженным давлением и остаток дистиллируют, Получают этил,5-ди-О- бензил-дезокси-Р-глюкофуранозид в виде светло-желтого масла с т. кип. 200 С/0,2 мм н 1 ад = - 48-1-1 (с=1, в хлороформе).Исходное соединение получают следующим образом.К раствору 30 г 1,2-0-изопропилиден-0-бензил-О-тритил-а-Р-глюкофуранозы в 150 мл абсолютного диоксана прибавляют 17 г размельченной гидроокпси 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 калия. После нагревания до 70 - 80 С в смесь вводят по каплям в течение 1 час раствор 33 г бензилхлорида в 50 мл абсолютного диоксана и перемешивают 3 час, Затем добавляют еще 2 раза по 17 г распыленной гидроокиси калия и 33 г бензилхлорида с интервалом в 3 час. После дальнейшего перемешивания в течение 3 час отгоняют избыток бензилхлорида,с водяным паром. После охлаждения смесь экстрагируют хлороформом, промывают раствор хлороформа водой, сушат его над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,2- О-изопропилидея,5-0-бензил-0 - притил-а- Р-глюкофуранозу в виде темяобурого масла. Яг 0,73 (хлороформ: сложенный этиловый эфир уксусной кислоты=85:15).К раствору 10 г 1,2-0-изопропллидея,5- ди-бензил-0-тритил-а-Р -,глюкофуранозы в 100 мл уксусной кислоты при комнатной температуре прибавляют по каплям 21 мл 1 н. раствора соляной кислоты, После охлаждения до 0 - 5 С ее отделяют от образовавшегося осадка и фильтрат обрабатывают 200 мл воды. Далее его. экстрагируют простым эфиром, эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют продукт через колонну (диаметр 4,5 см, высота 30 см) окиси алюминия (нейтральной), причем тритиловый спирт элюируют сначала простым эфиром. После элюирования метанолом и выпаривания получают чистую 1,2-0- изопропилиден,5-дибензил-а-Р - глюкофуранозу в виде светло-желтого масла с т. кип.220 С/0,0 мм и а,- 534-1 (с=1,057, в хлороформе) .Раствор 14,7 г 1,2-0-изопропилиден,5-ди- О-бензил-а-Р-,глюкофураяозы в 300 мл 1 н, этанольното раствора хлористого водорода оставляют на 16 час при,комнатной температуре, а затем нейтрализуют при 0 - 5 С 10 н. водным раствором гидроокиси натрия, отгоняют большую часть этанола при пониженном давлении и экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. В,глубоком вакууме отгоняют оставшийся раствюритель. Получают этил,5-ди-О-бензил-Р-глюкофуранозид в виде светло-желтого,малосла с т, кип. 220 С 0,1 мм (микродистилляция) и а =+1 (с=1,057). -К раствору 39,5 г этил,5-ди-О-бензил-Р- глюкофуранозида в 250 мл пиридина прибавляют при 5 С в течение 15 мин раствор 19 г и-толуолсульфохлорида в 19 мл сухого хлороформа, яе допуская присутствия следов воды, и оставляют стоять при комнатной температуре. Затем выпаривают реакционную смесь при пониженном давлении и 40 С. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают его 10%-ным водным раствором сульфата меди, водой, 2 н, волной уксусной кислотой к опятьРедактор Л. Ильина Корректор О, Волкова Заказ 1649/15 Изд.755 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений м открытий при Совете Министров СССР Москва, Я(-35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 водой, сушат,над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. В глубоком вакууме при 30 С отгоняют оставшийся растворитель, Получают этил,5-ди-О-бензил-0- (4-метилфенилсульфонил) - Р - тлюкофур анозид в виде желтоватого масла, которое нрименяют для синтеза без дальнейшей очистки.Аналогично, используя соответствующие исходные вещества, можпо получить следующие соединения;Этил,5-ди-О-(4-хлорбензил) - 6 - дезокси- Р-.глюкофуранозид, оветло-желтое масло с т. кип. 220 С/0,1 мм (микродистилляция) и а, = - 841 (с=1, в хлороформе), элюированием смесью пз хлороформа и этилового эфира уксусной кислоты (85: 15); чистые аномеры можно разделить тонкослойной хроматографией на силикателе; значение а-аномера Кт 0,57 и аЦ, = - 131 (с=1, в хлороформе) и Р-аномеРа Кт 0,26 и ангра = - 102+.1 (с=1, в хлороформе);м-Бутил,5-ди- (4-хлорбензил) - 6-дезокси-Р- глюкофуранозид, светло-желтое масло, а)го = - 881 (с=1, в хлороформе);Этил-0-бензил-0 - (4-хлорбензил)-6-дезокси.-идофуранозид, светло-желтое масло с т. кип. 220 С/0,02 мм и а 1 р= - 11(с=1,119, в хлороформе);Этил,5-ди-О-бензил- дезокси. - идофуранозид, светло-желтое масло, 1 агрд - 14 -(-1 (с=1,044, в хлороформе).Предмет изобретенияСпособ,получения 6-дезокси-Р-ксилогексафуранозидов формулы 10где К 1 - алифатический, циклоалифатический или циклоалифатическиалифатический остаток;Кг - атом водорода или ацильный остаток; одна из групп Кз и К 4 - атом водорода илиалифатический, циклоалифатический; циклоалифатическиалифатический либо аралифатический остаток, а другая - алифатический, циклоалифатический, циклоалифатическиалифатичеокий либо аралифатический остаток,или их изомеров - 6-дезокси-Р-глюкофура 1 гозида либо 6-дезокси.-идофуранозида, или их солей, отличаюш,ийся тем, что 5,6-бис-дезокси-Р-ксилогексафуранозиды формулы 15 где К 1 - Кз имеют вышеуказанные значения, х - группа К 40 - , где Ка имеет вышеуказан ные значения и т - группа, отщепляемая нри7восстановлении, или у и Х вместе означают эпоксигруппу, подвергают действию восстанавливающего агента и выделяют целевой продукт в виде смеси аномеров либо разделяют его на отдельные аномеры или же перево дят в соль обычными приемами.