Способ получения третичных аминокислот или их солей

(61) Зависимый от патента -(32) Приоритет 27.03,68; (31) 7163403.09.68; 75713 13,01.69 79086 Гасударственный комите Совета Министров ССС по делам изобретений.07 (088.8) 53) открыти ата опубликования описания 07.05.7(72) Авторы изобретен,ия Рихард Виллиам Иностранцы жеймс Карней и Дж(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЪХ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙСН олучения трети улы ГА М-РЬ-СН СООНГ2 Изобретение относится к области получения физиологически активных соедицеций, которые мопут найти применение в фармацевтической практике.Используя известный в органической химии способ получения амидов кислот жирцоароматического ряда взаимодействием арилметилкетоца с серой и аммиаком или первичным нли вторичным амином применительно к за мещенному метилфенилкетону, а также известную реакцию гидролиза амидов кислот до свободных кислот, получают новые соединения - третичные аминокислоты с высокой биологической активностью.Предлагаемый способ п чцых аминокислот общей форм где Р 1 т - замещенный или незамещенный фениленостаток;А - низший алкилен, алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен, тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где РЬ и А имеют указанные зцачеция, подвергают,взаимодействию с серой и аммиаком или первичным или вторичным амином прц нагревании, предпочтительно при температу ре кипения реакционной массы,;полученныйпри этом тцоамид цлц амид кислоты подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известным способом, 15 П р и м ер 1, Смесь 8,53 г 4-пиперидиноацетофецоца, 7,5 г серы, 6 мл пиридина и 10 лтл насыщенного раствора аммиака разогревают 5 час в закрытом сосуде при температуре 165 С. После охлаждения выливают в воду, 20 дают смеси вскипеть с активным углем ифильтруют в горячем состоянии. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении, отфильтровывают,выделившийся осадок после охлаждения и перекристаллизовывают его из 25 этанола. Получают амид 4-пиперидинофенилуксусцой кислоты, который плавится при 172 -175 С.Исходный материал можндующим образом. Смесь 202ЗО иола, 225 г пиперидина и 455 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 фоксида разогревают 48 час в паровой бане, затем охлаждают и выливают в ледяную воду. Полученный осадок отфильтровывают ц перекристаллизовывают из гексаца. Получаемый 4-пиперидиноацетофенон плавится при 85 - 86 С.П р и м е р 2, Смесь 45 г 4-пцперидиноацетофецоца, 200 мл морфолина, 8,5 г серы и 2 г и-толуолсульфоцовой кислоты кипятят при перемешивации в течение 17 час с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Перекристаллизовывают остаток цз этацола ц получают морфолид 4-пиперцдинофецилтиоуксусной кислоты, который пл а в ится пр и 156 - 158 С.При концентрации маточного щелока получают второй осадочек, фильтруя и перекристаллцзсхвывая который из изопропацола, получают небольшое количество морфолцда 4- пиперидинофецилмонотиоглиоксиловой кислоты, пл авя щего с я пр и 140 - 144 С.,П р и м е р 3. Смесь 70 г 4-пирролидицоацетофецона, 250 мл морфолина, 13,5 г серы и 3 г и-толуолсульфоновой кислоты кипятят 17 час при перемешивации с обратным холодильником, затем выпаривают прц пониженном давлениц. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают морфолид 4-пирролидинофенилтисуксусной кислоты, который плавится при 168 - 171 С,П р и мер 4. Смесь 50 г 4-морфолицоацетофеноца, 200 мл морфолцна, 9 г серы и 2,5 г и-толуолсульфоновой кислоты кипятят 15 час с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и получают морфолид 4-морфолинофенилтибуксусной кислоты, который плавится при 164 в 1 С.При мер 5. Смесь 100 г 4-М-гексаметилецамцноацетофецона, 300 мл морфолина, 25 г серы и 2 г и-толуолсульфоцовой кислоты кипятят 16 час с обратным холодильником, затем концентрируют при пониженном давлении примерно до половины первичного объема. Охлаждают концентрат и выливают его в 500 мл метанола; тегцпературу смеси держат 16 час примерно при 4 С, затем фильтруют смесь. Остаток а фильтре кристаллцзуют из метанола; получаемый морфолид 4-Я-гексаметиленяминофенилтцоуксусной кислоты плавится прц 127 в 1 С.Исходный материал можно изготовлять след ющим образом.Смесь 100 г 4-фторацетофецона, 150 г гексаметцленамина и 250 мл диметилсульфоксцда разогревают 3 час в паровой бане, Полученный раствор выливают в лед и экстрагируют смесь простым эфиром, Сушат, фильтруют и выпаривают органический экстракт, получают 4-Х-гексаметиленаминоацетофеноц с т. пл. 44 - 46 С.Соответствующий морфолид 4-К-гептаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты, который плавится при 122 - 124, изготовляют ацологичным образом. Применяемый исходный материал можно изготовлять следующим образом.Смесь 100 г 4-фторацетофецоца, 200 г гептаметилецамица и 200 мл диметилсульфоксида разогревают 24 час в паровой бане и выливают в лед, перемешивают смесь 15 мин; отфильтровывают твердый материал и промывают водой, получают 4-К-гептаметилецамицоацетофеноц с т. пл, 45 - 47 С.П р и мер 6. Смесь 120 г 4-14-метилпиперазино) -ацетофецоца, 350 мл морфолиця, 40 г серы и 5 г и-толуолсулыфоновой кислоты кипятят 4 час с обратным холодильником и выпаривают при пониженном давлении. Поглощают остаток в воде; экстрагцруют смесь прость 1 м эфиром, сушат и выпаривают органический экстракт. Г 1 ерекристаллизовывают остаток из ацетона, получают морфолид 4-14-метилпиперазино)-фепилтиоуксусцой кислоты, который плавится при 208 в 2 С.Исходный материал можно изготовлять следующим образом.Смесь 100 г 4-фторацетофецоца, 150 г 1- метиллипер азина и 250 мл диметилсульфо. ксцда разогревают 24 час в паровой бане, затем выливают в ледяную воду, Фильтруют полученный осадок и промьввают водой; получецный 4- (4-метилпиперазино) -ацетофецон плавится при 98 - 99 С.Используя соответствующие исходные вещества и применяя методики приведеццых и последующик примеров, получают следующие соединения:3-хлор-морфолицофецилуксусную кислоту, плавящую из смеси простого эфира и петр олейного эф и р а .пр и 125 - 126;3-хлорчпирролидицофенилуксусную кислоту, гцдрохлорид который плавится после перекристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194 - 196;4-пирролидинофецилуксусную кислоту, т.пл. 138 - 141;4- (3-пиррнлиц-ил) - фецилуксусцую кислоту, т. пл. 162 - 165 С,П р и м е р 7, Раствор 1 О г морфолцда 4-пиперидинотиоуксусной кислоты в 300 мл ацетона обрабатывают по каплям при перемешввгании 25 мл метилйодида и кипятят смесь 3,5 час с обратным холодилвником, затем охлаждают и фильтруют. Остаток на фильтре рястворяюг в минимальном количестве морфолина ц разогревают в паровой бане до прекращения образования метилмеркяптаця, Поглощают остаток в воде и нагревают смесь 10 мин в паровой бане, затем охлаждают и экстрагируют хлороформом. Сушат, фильтруют и выпаривают органический экстракт и перекристаллизовывают остаток из смеси простого эфира и гексана. Получаемый морфолид 4-виперидинофенилуксусцой кислоты плавится при 99 - 103 С.Пример 8. Смесь 42 г морфолида 4-пиперидинофенилтиоуксусной кислоты и 250 мл концентрированной соляной кислоты медле/- но разогревают до температуры флегмы и ки 428600пятят 3 час с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают с хлороформом и перекристаллизовывают из изопропа иола, Получают тидрохлорид 4-пиперидинофенилуксусной кислоты, который плавится прп 189 в 1 С,П р и м е р 9. Смесь 72 г морфолида 4-морфолинофенилтиоуксусной кислоты и 200 мл концентрированной соляной кислоты кипятят 2 час с обратным холодильником и дают ей стоять при комнатной температуре дальнейшие 16 час, затем выпаривают при пониженном давлении. Поглощают остаток 100 мл воды и доводят раствор при помощи 1 и. водного раствора бикарбоната натрия до коэффициента рН 3 - 4. Отфильтровывают выде лившийся осадок и перекристаллизовывают его из смеси этанола и простого эфира; полученная 4-морфолинофенилуксусная кислота плавится при 111 - 11,3 С,П р и м е р 10, Смесь 100 г морфолида 4-К-гексаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты и 500 лл 25%-ного раствора гидроокиси калия в смеси этиленгликоля и воды (1:2) кипятят с обратным холодильшгком до получения гомогенной смеси, которую фильтруют, Фильтрат промывают простым эфиром, затем подкисляют 2 и. соляной кислотой и промывают еще раз простым эфиром. Прибавляя медленно гидрофосфат калия, доводят водную фазу до рН 4,5 и экстрагируют ее простым эфиром. Сушат и концентрируют органический экстракт, разбавляют концентрат петролейным эфиром и получают 4-гексаметилепаминофенилуксусную кислоту, которая плавится,при 100 - 102. Соответствующий гидрохлорид плавится при 148 в 1 С.П р и м е р 11. Смесь 75 г морфолида 4- (4-метилпипер азино) -фенилтиоуксу."ной кислоты, 400 лл воды, 200 лл этиленгликоля и 150 мл гидроокиси калия кипятят 18 час с обратным холодильником, охлажда;от и промывают простым эфиром. При стоянии на холоду образуется в водной фазе осадок, который отфильтровывают и поглощают в 1 н. соляной кислоте. Выпаривают ки "лый раствор при пониженном давлении, поглощают остаток в изопропаноле и сгущают раствор, фильтруют выделившийся осадок и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают дигидрохлорид 4- (4-метилпиперазино) -фенилуксусной кислоты, который плавится при 220 - 223,П ри м е р 12. Смесь 100 г 4-(4-гидроксипиперидино) -ацетофенона, 300 лл морфолина, 20 г серы и 1 г п-толуолсульфоновой кислоты кипятят при,перемешивании в течение 5 час с обратным холодильником и потом оставляют стоять в течение 16 час при комнатной температуре. Разбавляют тем же объемом метанола, охлаждают и фильтруют образовав. шийся осадок. Полученный 4- (4-гидроксипи перидино)-морфолид плавится при 170 - 172 после перекристаллизации из метанола.П ри м ер 13. Смесь 75 г морфолида 4-(4- гидроксипнпериднно) -фенилтиоуксусной кислоты и 300,ял 24%-ного водного раствора гидроокиси калия кипятят 10 час с обратным холодильником и оставляют стоять 16 час в холоде. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают соль натрия 4-(4-гидроксипиперидино) -фенилуксусной кислоты, которая плавится при 261 - 264. 1. Способ получения третпчных аминокислот обшей формулы Л 1- ГЬ - Н 2(.0011 20 где РЬ - замещенный илп незамешвнныифениленостаток,А - низший алкилен, алкеннлен, азаалкилен, оксаалкилен, тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода; или их солей, отличаюирйся тем, что соединение общей формулы А Ы - Р 1 т - СО - СН5 27.03.68 при РЬ - замешенный нлп незамещенный фениленостаток; Л - низший алкилен, низший моноазаалкилен, низший монооксаалкилен, низший монотиаалкнлен; два имеющихся гетероатома отделены друг от друга двумя атомами углерода,03.09,68 при А - низший алкеннлен, низший азаалкилен, низший оксаалкплен, низший тиаалкилеп.13.01.69 - два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода. 5 10 15 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 Предмет изобретения где РЬ и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с серой и аммиаком или первичным или вторичным амином при нагревании с последующим гидролизом полученного при этом тиоампда или амида кислоты и выделением целевого прот. кта в свободном виде или переведением его в соль известным способом.2. Способ по п. 1, отличаюишйся тем, что процеос ведут при температуре кипения реакционной массы,Приоритет по признакам: