Способ получения метилентетрациклиновых сложных эфиров

О П И С А Н И Е 34058ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Соеетеиих Социалистических РеспубликК П А ТЕНТУ ависимый от патентааявлено 03.Ч 11.1970 ( 1454837/23-4 Ь" 4 ю 1. Кл. С 07 с 97/10С 07 с 103/1920699 Ауб 9, Итал иоритет 08.Ч 111.19 митет ац изобретеиий и открыти при Совете Мииистрое СССРДК 547.9.07(088,8 Опубликовано 24 Ч.1972. Бюллетень17 Дата опубликования описания 16.Ч 111.1972 Авторыизобретен Иностранцыоберто де Кастигли(Италия) ни и Винченцо Колонна иджи Бернарди, Р 3 аявител тал ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛЕНТЕТРАЦИКЛИНОВЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ Изобретение новых произво ладающих ц свойствами,Способ осно этерификации. Описывается тилентетрацик щей формулыотносит дных ме енными к способу получения ентетрациклина, об- фармакологическими с последующим восста п нн о 11 а-хлор-б-деметил-д т 5- ацилокоитетрациклина е дир вания. Основной проду т обо ном состоянии или в в 1 приемами,Процесс ведут при температуре 20 - 70 С в течение 2 - 20 час.Восстанавливающим средством мо быть цинк в кислой среде, гидросульфи трия, гидросульфит калия, водород в пр твин катализатора.Пример 1. Раствор 10 г 11 а-хлор-деметил-дезокси-метилен - 5 - окситетрациклини-толуолсульфоната (тозилат) в смеси 50 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл 99 - 100%- ной метансульфокислоты перемешивают при температуре 45 - 50 С в течение 4 час, затем выливают в 1500 мл эфира. Маслянистый, темно-коричневый осадок отфильтровывают на слое инфузорной земли, затем растворяют в метаноле и обесцвечивают активированным углем.Мета нольный раствор концентрируют при уменьшенном давлении до небольшого объема и разбавляют изопропанолом. Применяя дальнейшее разбавление эфиром, отделяют продукт, который фильтруют, промывают нескольолуче илен галои в св чными о- дн на общеизвестнои реакци новых меэфиров обполучен сложны спосооИНОВЫХ 1 жет т на исутс к(си-,1 х с 1 ОЙ кислотьт, со где К - радикалдержащей от 1 до 1Х - атом водородих солей,заключающийся втил-б-дезокси-метиобрабатывают кислЙ имеет приведенносутствии метансульфокислоты, или фто органичес 0 атомов а, хлора углерода;ли брома, или том, что 11 а-хлор-демелен - 5 - окситетрациклин отой формулы К - ОН, где 2 е выше значение, в прифокислоты, или этансульристоводородной кислоты,20 25 30 35 ко раз безводным эфиром и высушивают ввакууме над фосфорным ангидридом. Получают 8 г 11 а-хлор-деметпл-дезокси-б-мегилен-ацетилокситетрациклинмезилата. К 0,70на ватманской бумаге Мо 1; буферован призначении водородного показателя рН 4, б спомощью буфера Мак-Элвейна с применениемв качестве разбавителя верхнего слоя смесирастворителей метилизобутилкетон - этилацетат - н-бутанол - вода 80: 80: 35: 88. Продуктможет использоваться для последующих ступеней. Проба для анализа выделена в виде5-сульфосалицилата, полученного через свободное основание,Свободное основание показывает максимумы в ультрафиолетовом спектре при 238, 282и 302 ллк в 0,01 н. МеОН - НС 1 (1: 9) и при235, 280 и 393 лмк в 0,1 н. растворе гидратаокиси натрия.В инфракрасном спектре (бромистый калий) показаны максимумы в пределах 3410 -3458 сл -и другие максимумы при 1755, 1650,1612, 1535, 1230 см - . Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показалследующие характерные сигналы:СНзСОО б 2,0 5;б 5,48 5Х(СНз)з б 2,4 5; ( б 6,00 5.Ароматические протоны б 6,9 - 7,8 гп. 5-Сульфосалицилат имеет максимумы в инфракрасном спектре при 3340, 1765, 1740, 1675, 1640,1280, 1220, 1160 и 1050 слгСпектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные сигналы:СНзСОО 62,15; 6555Х(СНз)з б 29 5; 16 60 5.Ароматические протоны б 6,8 - 8,2 гп.Найдено, %: С 5010; Н 410; Х 419;О 32,37; С 1 4,88; Ь 4,41.Вычислено для СззНззС 1 ХзОз С 7 НзОю 5, /ю,С 50,51; Н 3,97; Х 3,80; О 32,56; С 1 4,81;5 4,35.1 г 11 а-хлор-деметил-б-дезокси-метилен 5-ацетилокситетрациклин в виде свободногооснования (нли его соли) суспендируют в20 лл смеси метанола с водой (1: 1), послечего добавляют постепенно 0,60 г гидросульфита натрия; полученный раствор в последующем мутнеет. Через 30 мии значение водородного показателя рН раствора доводят до 4 с помощью 1 н. раствора гидрата окиси натрия, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, высушивают над сернокислым натрием и упаривают под уменьшенным давлением. Кристаллизация из смеси эфир - петролейный эфир дает 0,69 г 6-деметил-дезокси-метилен- ацетилокситетрациклина. К 0,88,Исследование ультрафиолетового спектра показывает наличие максимума при 239 ллк, перегиба примерно при 270 лмк и другого 40 45 50 55 60 65 4максимума при 343 ммк в 0,01 н. растворе метанол - хлористоводородная кислота (1: 9);максимум при 234 ммк, перегиб примерно при278 ммк и другой максимум при 382 ммк в0,01 и, растворе гидрата окиси натрия.Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы:СНзСОО 6 2,1 Б Х(СНз) з 6 2,45 Я;=СНз 6 5,52 1 агдо,Ароматические протоны 6 6,8 - 7,7 гп.Соединение характеризуется как соль хлористоводородной кислоты,Найдено, ю/ю, С 55,26; Н 5,21; Х 4,97; С 1 7,03,Вычислено С 24 Н 24 Х 20 з НС 1, /ю. С 55,33;Н 4,85; Х 3,58; С 1 6,8. П р и м е р 2. 18,4 г фтористоводородной кислоты барботируют в 16 лл ледяной уксусной кислоты, затем добавляют 2 г 11 а-хлор-деметил-дезокси- метилен- окситетрациклинтозилата,Получившийся раствор оставляют стоять на 18 час при комнатной температуре, затем его выливают в насыщенный водный раствор, содержащий 57 г хлористого кальция. Осадок фильтруют через инфузорную землю, расположенную на фильтре в виде слоя, и водный раствор трижды экстрагируют бутанолом,Бутанольные экстракты промывают небольшим количеством воды и концентрируют в вакууме до небольшого объема. После разбавления петролейным эфиром получают 1,4 г 11 а-хлор-деметил-дезокси-метилен-ацетилокситетрациклинтозилат, который после восстановления, как описано в предыдущем примере, дает 6-диметил-дезокси-метилен-ацетилокситетрациклин. П р и м е р 3. Аналогично примеру 1, но применяя пропионовую кислоту взамен уксусной, получают 11 а-хлор-деметил-б-дезокси-метилен-пропионилокситетрациклинмезилат; К 0,80.Продукт очищен в виде 5-сульфосалицилата.Найдено, /,: С 51,17; Н 4,28; Х 3,48.Вычислено для СззНззС 1 ХзОд С;НзНю 8, ю/ю . С 51,17; Н 4,16; Х 3,73.Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы:СНз - СНз - СОО б 1,05 1 1=6,5 ср. 5;Х(СНз)з 62,9; =СН, 65,5 - 6,05,Ароматические протоны 6 6,8 - 8,2 т.11 а-Хлор-деметил-дезокси- метилен- пропионилокситетрациклинмезилат затем восстанавливают, как ранее указано, и получают 6-деметил-дезокси-метилен -5 - пропионилокситетрациклингидрохлорид. К 0,92,Исследование ультрафиолетового спектра свидетельствует о максимуме при 240 (перегиб), 270 ммк и другом максимуме при 342 ммк в 0,01 н. метанол - хлористоводородной кислоте (1: 9).25 30 35 40 45 50 55 60 65 Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) гидрохлорид показал следующие характерные максимумы:СНзСНзСОО 61,11 1=6,5 ср.5; М(СНз)з6 2,9 5; =СНз 6 5,4 широкая.Ароматические протоны 66,8 - 7,7 т,Найдено, %: С 56,91; Н 5,23; К 3,56.Вычислено для СззНззКзОз НС 1, %: С 56,12;Н 5,10; М 5,24,П р и м е р 4, Аналогично примеру 1, но применяя масляную кислоту взамен уксусной, получают 11 а-хлор-деметил-дезокси-метилен-бутирилокситетрациклинмезитилат. Кг0,9.Продукт очищают как 5-сульфосалицилат.Найдено, %: С 53,74; Н 4,60; Х 4,08; С 5,49;Я 2 76.Вычислено для СззН СКзОз /зСгНзОзЯ, %С 54,00; Н 4,62; ч 4,27; С 5,40; 5 2,44,Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) показал следующие характерные максимумы:СНзСНз - СНг - СОО 6 0,9 / 1=6 ср. 5;СНзСНз - СНз - СОО 6 1,5 т 1=6 ср. 5;=СН 65,5 - 6,05,Ароматические протоны 66,8 - 8,2 т.11 а-Хлор-деметил-дезокси-метилен -5 бутирилокситетрациклцнмезилат затем восстанавливают, как указано ранее, и получают6-деметил-дезокси-метилен-бутирилокситетрациклин. Кг 0,94.В области ультрафиолетового спектра исследование показало максимум при 240 (перегиб), 270 луцк; также максимум при 344 лглгг(в 0,01 н. метанол - хлорпстоводородной кислоте (1: 9).Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксид) для свободного основанияпоказал следующие характерные максимумы:СН, - СНз - СНз - СОО 6 0,9 1 1= 6 ср. 5СНз - СНз - СНз - СОО 6 1,6 т 1 = 6 ср, 5СНз - СНз - СНз - СОО 6 2,8 1 1= 6 ср. 5,П р и мер 5. Аналогично примеру 1 ц применяя изомасляцую кислоту взамен уксусной, получают 11 а-хлор-деметцл-дезоксиметилен-изобутирилокситетрациклинмезилат,который затем восстанавливают до 6-деметил 6-дезокси-метилен - 5 - изобутирилокситетрациклина. Кг 0,93.Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н, растворе метанол в хлористоводородн кислота показал максимум при 240, 275 (перегцб) и345 лглгк.Инфракрасный спектр (бромистый калий)показал максимум при 1740, 1230 слг.Спектр ядерного магнитного резонанса (диметилсульфоксцд) показал следующие характерные сигналы:(СНз) зСН 6 1,11 (г; И (СНз) з 6 2,95 = СНз 6 4,6Ароматические протоны 6 6,8 - 7,7 т.Найдено, %: С 56,66; Н 5,43; К 5,09; О 26,29; С 650,Вычислено для СззНзз%0 з НС 1, о/д. С 56,87; Н 5,33; ч 5,10; О 26,23; С 1 6,47.При мер 6. Аналогично примеру 1 и применяя пивалевую кислоту взамен уксусной получают 11 а-хлор-деметил-дезокси-метцлец-пивалилоксцтетраццклицмезцлат, который после восстановления дает 6-деметцл- дезокси-метилен-пцгалоксцтетр аццклцн.Ультрафцолстовьш спектр в 0,01 и. растворе метанол в хлористоводородн кислоты показал максимум прп 239 (перегиб), 273 и далее при 344 лглгк.Инфракрасный спектр (бромцстый калий) показал максимумы при 1740 ц 1230 с,ц - ,Спектр ядерного магнитного резонанса (С(1 С 1 з) показал следующие характерные максимумы:(5,35 д 12 ср. 5,Ароматические протоны 6 7,7 - 6,7,При мер 7. Аналогично примеру 1 и применяя каприловую кислоту взамен уксусной получают 11 а-хлор-деметил-дезоксц-мети лен-каприлилоксцтетрацпклццмезцлат, который затем дает 6-деметцл-дезоксцметилец-ка прилоксцтетраццклцц.Ультрафиолетовый спектр в 0,01 н. растворе метиловый спирт - соляная кислота показал максимумы прц 239, 273 (перегиб) ц 344 льцк.Инфракрасный спектр (бромцстый калий) показал максимумы прц 1740 ц 1230 сц - .Спектр ядерного магнитного резонанса (дцметилсульфоксид) для свободного основания показал следующие характерные максиммы: СПз - СНз - СНз - СНз - СНз - СНз - С 1 Ь 6 1,3 широкая; М(СНз) 62,55; =СНз 6 5,5 широкая.Пример 8. Аналогично примеру 1 ц применяя дцэтилуксусную кислоту взамен уксусной получают 11 а-хлор-деметцл-дезоксц- метилен- диэтцлацетцлог(сцтетраццклцнмезцлат, который затем дает 6-деметцл-дезоксц-метилец-дцэтцлацетилоксптетраццклпн.Ультрафиолетовый спектр в 0,01 ц. СНзОН - НС 1 показал максимум при 239, 273 (перегиб) ц 344 цлгк.Инфракрасный спектр (оромцстый калий) показал максимум прц 1740, 1230 слг .Спектр ядерного магнитного резонанса (дпметцлсульфоксцд) для свободного основания показал следуюцце характерцыс максимумы:СНзСНз 6 0,86 1 1 6 ср, 5; СНзСН, 6 1,48 с 1 6 ср,5; К(СНз)з 62,55; =СНз 65,5 широкая.Лроматцческце протоны 6 7,7 - 8,7.П р и м е р 9. В реактор, выложснныц полиэтиленом, заливают 20 г 11 а-хлор-деметцл-дезоксц-мети лецокситетр аццклц н-гг .толуол.340158 10 15 2 О 25 Х СН 2 1 Е Н(СН,) ОН ОИН,1 Н Тираж 448 Подписное и и открытий при Совете Министров СССР аунская иаб., д, 4 5 Изд.102делам изобрете Москва, Ж,Заказ 2484,11ЦНИИПИ Комит р. Сапунова,ииогра 1 ия,сульфо ната икислоты.Затем добавля 1 от около 100 л 1 л безводной фтористоводородной кисл 01 ы и оставляют стоять смесь па ночь при компатнои температуре. Затем ер полг 1 епый продукт барботируют азот для удаления фтористоводородной кислоты и остаток вылива ог примерно в 2,г этилового эфира. Смесь перемешивают 10 лии и затем фильтруОТ, Отфильтрованнуо массу промывают этпловым эфиром и высуш 41 ваОт в вакууме, Получают 16 г продукта в виде п-толуолсульфоната,16,9 г 11 а-хлор-деметил-б-дезоксп-б-метплен-формплокситетрацпклинг - толуолсульфоната растворяют в стеклянном сосуде, содержащем 300 лл раствора метанола в воде; добавляют 8,5 г гидросульфпта натрия и смесь оставляют стоять при комнатной температуре на 30 лип. Значение водородного показателя рН смеси доводят до 4, метанол выпаривают и остаток экстрагируют три - четыре раза этилацетатом, Затем экстракт промывают водой и высушивают пад безводным сернокпслым натрием. Раствор доводят до небольшого объема и путем добавления петролейного эфира осаждают вещество, которое отфильтровывают, промывают петролейньп эфиром и высушивают в вакууме. Получают 9,6 г продукта в виде свободного основания, которое содержит около 5 - 10% примеси в виде 6-деметил-б-дезокси-б-метилсптетрациклина, Сырой продукт растворяют примерно в 100 лгг верхнего слоя следующей смеси растворителей метилизобутилкетон - этилацетат - и-бутанол - 0,1 н. лимонная кислота - 0,1 и, двуосновный фосфат натрия 48: 48: 21: 55: 55. Полученный таким образом раствор встряхивают 2 - 3 раза с нижним слоем упомянутой смеси растворителем, Затем раствор обрабатывают этилацетатом, промывают два - три раза водой и высушивают над безводным сернокислым натрием.После обесцвечивания активированным углем раствор доводят до небольшого объема и осаждают вещество петролейым эфиром. Получают 7,3 г чистого продукта (выход 58%). 100 лл 99%-ной муравьиной Составит дактор Л. Герасимова Техред ЛУльтрафиолетовый спектр в 0,01 н. раствореметанол - хлористоводородная кислота (1: 9)показал максимумы 240 (е 20173); 274 (в17079),п 343 лл 1 к (е 11881), Инфракрасныйспектр (в бромистом калии) показал полосыпри 1730 и 1170 сл - , являющиеся характерны м для сложного эфир а,Спектр ядерного магнитного резонанса вСсС 1 з показал следующие характерные максимумы:- -С=О (формпат) 68,14; М(СНз)в б 2,49 5;Н=-СН 2 5,44 2 д.Ароматические протоны Ь 6,80 - 7,70; Са - Нб 593 2 с 1,Предмет изобретения 1. Способ получения метплентетрациклиновых сложных эфиров общей формулы 1 где К - радикал органической кислоты, содержащий от 1 до 10 атомов углерода;Х - атом водорода, хлора или брома, или их солей, отличающийся тем, что 11 а-хлор- деметил-дезокси-метилен- окситетрациклин обрабатывают кислотой формулы й - ОН, где К - имеет приведенное выше значение, в присутствии метансульфокислоты, или этансульфокислоты, или фтористоводородной кислоты, с последующим восстановлением полученного 11 а-хлор-б-деметил-дезокси-б - метилен-ацилокситетрациклина и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами,2, Способ по п, 1, отгичающийся тем, что процесс проводят при 20 - 70 С. ь Т. Коннова Богданова Корректор Л. Бадылама