415866

О П И С А Н И Е 1111 415866ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(б 1) Зависимый от патента 22) Заявлено 26,03.70 (21) 1418913/1686005/(51) М. 1 л, С 07 с 93/00 32) Приоритет 09.04.69 (31) 5450/б 9 33) ШвейцарияОпубликовано 15.02.74, Бюллетень М сударственный кавит авета Министров ССС па делам изабретенийи открытий 531) УДК 547.233.0(088.8) ата опубликования описания 30.10.74(72) Автор изобретения Иностранец 1 Чакс Вильгельм (Швейцария)иностранная фира Циба-Гейги АГ (Швейцария)(54) СПО ОЛУЧЕНИЯ НЕНАСЫЩЕННЫХ АМИНО амином в среде инертного растворителя, например спирта.Однако в литературе отсутствуют сведенияо получении 1- (втор. амино) -2-окси- 1 гг- (К а 1 с-О) -фенокси-пропанов, отличающихся отизвестных замещением в пары-положении вместо орто-положения и обладающих высокой фармакологической активностью.Согласно изобретению описывается способ 0 получения ненасыщенных аминов обшей формулы 1 о е имер 1- енокси1 логиче- генение пилами на об 01,- СН., - СН - СН 3 15 СН- СН;НН -К - а 1 К - 0 - РЬ - 0 ющийся в том, что соединение ф заклю мулы где аП - алкиленостаток; К - нен алифатический углеводородный ост алифатический углеводородный о держащий до 15 атомов углерод может содержать также атом кис ры или азота и оксигруппу. циклоа кий или аралифатический углеводо татки, содержащие до 15 атомов причем аралкил может быть замещ татком; Х и Х 2 - водород илп Х,Н 2- СЯ 2 где т - гидроксил, Х - сложноэфирная группировка, а Х и т вместе - эпоксидная грунта, подвергают взаимодействию с изо-пропилНастоящее изобретение относится кбу получения новых, не описанных втуре, ненасыщенных аминов, напр(втор. амино) -2-окси-1 п- (К-а 11-О) - фпропанов, которые обладают фармакоской активностью и могут найти призв медицине.Известен способ получения 1-изопроно-окси-(о-аллилоксифенокси)пронащей формулы асыщенный аток; К 1 - статок, соа, который народа, се- лифатичесродные осуглерода, енным оси Х. вместе - замещенный или неззмсщенный алкилиденовый остаток;РЬ - замещенный или незамещенный 1,4- фениленостаток, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы1 ;лНО - РЬ - О - СН, - СН - СК. - Х.г где РЬ, Кь Х и Х имеют указанные значения, подвергают реакции обмена с соединением формулы К - а 11 с - Х, где К и а 11 имеют указанные значения; Х - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа.Алкилен в осгаток в алкв предст собой низший алкиленовый остаток содержащий 1 - 3 атомов углерода, предпочтительно метилен.Остаток Е представляет собой пропенилили неразветвленный или разветвленный бутепил-, пентенил- или гексенилостаток или соответствующий остаток с тройной связью; преимугцественно Й представляет собой винильную группу.Предпочтительно остаток К - алк - представляет собой аллилметаллил- или пропаргилостаток.В качестве алифатических углеводородных остатков используются преимущественно низшие насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, такие как низшие алкильные остатки. Предпочтительны при этом низшие перазветвленпые или, желательно разветвленные алкилостатки, содержащие до 5 атомов углерода, например метил, этил, преимущественно изобутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и вторичные или третичные алкильные остатки, например втор. бутил, пентил-(2), пентил- (3), 1,1-диметил-пропил трет. бутил и изопропил. В качестве низших алифатических ненасыщенных углеводородных остатков используются преимущественно остатки указанной формулы Я - алк.В качестве алифатических углеводородных остатков, содержащих гетероатомы, или замешенных гидроксильными группами, используются преимущественно низшие алкоксиостатки, например алкоксиэтил- или пропилостатки, или оксиалкилостатки, также как р-оксиэтилили 6- или у-окснпроннлостатки.В качестве циклоалифатических остатков используются преимущественно насыщенные или ненасыщенные циклоалкил- или циклоалкилнизший алкилостатки, такие как циклопропил-, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил или циклогептилостатки, а также указанные цикланы. содержащие метильную, этильную или пропильную группы, а также такие остатки, которые в соответствующем положении кольца или алкиленовой цепи имеют двойную связь, а также продукты замещения низшей алкильной группы, например метильной или5 до 15 го 25 30 35 40 45 50 55 60 65 этильной, или такие группы, кольца которых имеют эндосвязь или эндоалкилепгруппу.Арилалифатическими углеводородными остатками являются желательно арил - низший алкилостатки, например фенил - низший алкилостатки, где низший алкилостаток имеет 1 - 3 атома углерода, предпочтительно бензил-, 1- или 2-фенилэтил-, или 2-фенилэтил-, или 2 или З-фенилпропил-, или 3-фенилпропил (2)- остатки. В этих арилалифатических углеводородных остатках арилостатки могут быть замещены один, два или несколько раз, например низшими алкильными группами, такими как метильная или этильная, низшими алкоксигруппами, такими как метокси-, этокси- или метилендиоксогруппами, атомами галогена, например фтором, бромом или хлором, и/или трифторметильными группами.1,4-фениленостаток РЬ может также быть замешен, например низшими алкильными группами, такими как метильная или этильная, низшими алкоксигруппами, такими как метокси-, этокси- или метилендиоксигруппами, атомами галогена, например, фтором, бромом, или желательно хлором, трифторметил-, нитро-, амипо- или ациламинопруппами, такими как низшая алканоиламиногруппа, например ацетиламиногруппа, группами формулы Я-алк-О-, фенил-, фепокси-, алкилоксиалкил-, фенилалкокси-, циан-, цианалкил-, карбокси-, карбоксиалкил-, меркапто-, алкилмеркапто-, алкенил-, алкинил-, алканоил-, бензоил, фенилалканоил-, или фенилсульфонилгруппами. Предпочтительно. чтобы этот остаток был незамещен.Образовавшаяся из Х и Х, замещенная в соответствующем случае алкилиденгруппа представляет собой, предпочтительно низшую алкилиденгруппу, например метилен-, этилиден-, пропилиден- или изопропилиден-, или бензилиден- или пиридилметилиденгруппу, Бензилиден- или пиридилметилиденостатки могут быть незамещены или иметь один или два, или больше заместителей, В качестве заместителей при этом используют преимущественно низшие алкилостатки, низшие алкоксигруппы, атомы галогена и трифторметильную группу.В качестве реакционноспособного сложного эфира используют, например эфир сильной органической или неорганической кислоты, например хлор-, бром- или йодистоводородной кислоты, серной кислоты или сульфокислоты; например п-толуолсульфокислоты.Реакцию обмена проводят известным способом в присутствии или отсутствие растворителя, при комнатной или лучше при повышенной температуре, если необходимо, в присутствии конденсирующего средства, желательно кислого конденсирующего средства.Целевые продукты выделяют известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически-активного антипода,Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно на основании физико-химических свойств разделить на два стереоизомерных (диастереомерных) частых рацемата, напри 4158665 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мер хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.В полученных соединениях можно менять заместители общеизвестным способом, вводить их или отщеплять.П р и м е р 1, К раствору 4,5 г 1-изопропиламино-окси- (и-оксифенокси) - пропана в 75 мл этанола прибавляют 1,4 г метилата натрия и затем прибавляют по каплям при перемешивании 2,4 г аллилбромида. Нацревают в течение 2 час при 40 и выпаривают затем в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют 2 н. раствором едкого натра и 2 н. соляной кислотой. Солянокислый экстракт доводят 5 и. раствором едкого натра до щелочной реакции, после чего экстрагируют выпавшее основание метиленхлоридом. После сушки и выпаривания растворителя остается 1-изопропиламино-окси(и-аллилоксифенокси)-пропан, который после перекристаллизации из петролейного эфира плавится при 77 - 79, Гидрохлорид плавится при 123 - 124.Исходное соединение 1-изопропиламино- окси-(и-оксифенокси)пропан получают следующим образом.Смесь 60 г простого монобензилового эфира гидрохинона, 60 г эпихлоргидрина, 60 г поташа и 500 мл ацетона выдерживают 15 час при 60, Нерастворившуюся часть отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют 2 н. раствором едкого натра. После просушивания и выпаривания растворителя остается в виде масла сырой 1-(и-оксифенокси)- 2,3-эпоксипропан. 20 г этого эпоксида нагревают с 20 г изопропиламина в 20 мл этанола в течение 4 час до кипения. После охлаждения осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в простом эфире и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Кислую вытяжку поводят прибавлением раствора едкого патра до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. После испарения растворителя остается 1-изопропиламино-окси - 3 - (и-бензилоксифенокси) пропан с т. пл. 100 - 104.5,3 г 1-изопропиламино-окси- (и-бензилоксифенокси) пропана растворяют в 80 мл спирта и гидрируют после добавки 1 г палладия на угле, при нормальном давлении и комнатной температуре, После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают и выпаривают спирт. Остается 1-изопропиламино-окси - 3- (и - оксифенокси) пропап, плавящийся после сублимации при 161 - 162.Пример 2. К раствору 23 г 2-фенил-изопропил- (и - оксифеноксиметил) оксазолидина в 200 мл ацетона прибавляют 15 г молотого карбоната калия и прибавляют по каплям при перемешивании 12 г аллилбромида. После трехчасового перемешивания при 50 фильтруют и фильпрат выпаривают. Остаток перегоняют в высоком вакууме при 175 в 1 и 0,1 мм рт. ст. и получают в виде вязкого мас Предмет изобретения Способ получения ненасыщенных общей формулы 0,К - а 1 К - 0 - РЬ - 0 - СН 2 - СН - СН 2 -аминовХ,где а 1 к - алкиленостаток; Я - ненасыщенный алифатический углеводородный остаток; К - алифатический углеводородный остаток, содержащий до 15 атомов углерода, и который может содержать также атом кислорода, серы или азота и оксигруппу, циклоалифатический или аралифатический углеводородные остатки, содержащие до 15 атомов углерода, причем аралкил может быть замещенным остатком; Х и Х - водород или Х и Х вместе - замещенный или незамещенный алкилиденовый остаток; Р 1 - замещенный или незамещенный 1.4-фениленостаток, или их солей, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соединение общей формулыОХ,1НО-Р 1 -0-СН 2- СН-СН -Х;2 . 3 "К1 где РЬ, Кь Х, и Хг имеют указанные значения, подвергают реакции обмена с соединением формулы: К - а 1 - Х, где Я и а 11 с имеют указанные значения; Х - реакционноспособная, этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически-активного антипода. ла 2-фенил-изопропил- (гг-аллилоксифеноксиметил) оксазолидин.П р и м е р 3, Аналогичным образом, как описано в примере 1, можно получить следующие соединения:а) 1-изопропиламино-окси-(и -металлилоксифенокси)пропан и его гидрохлорид;б) 1-изопропиламино-окси-(и- пропаргилоксифенилокси) пропанциклогексилсульфамат, т. пл. 112 - 113;в) 1- (трет.бутиламино) -2-окси- (и-аллилоксифенокси) пропанциклогексилсульфамат, т. пл.127 - 128 иг) 1-циклопропиламино-окси-(и-аллилоксифенокси) пропан, т. пл. 68 - 69.Пример 4. Раствор 14 г 1-изопропиламино-окси- (г-аллилоксифенокси) пропана и 7 г бензальдегида в 140 мл бензола кипятят в течение 6 час с обратным холодильником, причем отделяют образующуюся воду. После этого удаляют растворитель перегонкой в вакууме, полученном водоструйным насосом. Остаток перегоняют при 0,1 мм рт. ст., причем в кипящей при 175 - 185 фракции содержится 2-фенил-изопропил- (и - аллилоксифеноксиметил) оксазолидин.