Способ получения

ОПИСАН ИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскикСоциалистическихРеспублик ависимыи от патента Заявлено 15 Х,1969 ( 1330142/1484932/23 Кл С 07 с 8 риоритет 16 Ъ 196825.111.1969,4480/69, публиковано 26,Х.1973,284/68 и Швейцариясудврственный комитетавета Министров СССРоо делам иэооретенийи открытий К 547,672.1.07юллетеньни я 1.1 Ч.1 га опубликования опи Авторы зобрете Ма Иностранцыкс Вильгельм(Швейцария)и Вальтер Рисдеративная РеспубликаИностранная фирмЦиба-Гейги АГ(Швейцария) мании Заявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯННЫХ 9-(АМИНОАЛКИЛ)-9,10-ДИГИДРО 9, 10-ЭТАНОАНТРАЦЕНА ЗАМ Предлагается 1 ых в литератур обладают фарма могут найти приИзвестен спосо общей формулы способ получения не описане этаноантраценов, которые кологической активностью и енение в медицине.б получения этаноантраценов ння, прн- ьную иль К, иноде Х и т - вод Х - вод А - раз ленород илиород илветвлешная алкород илКг - вонизшейлканоилсьнценньи Йг име- водоро хлор;и метильная группа; ая или неразветв 1 леновая группа;низшая алкилш 1 аяесте с атомом азота ллкилимино-, оксиал- оксиалкилимпногрупй гетероциклический ют различные значед и А - метиленовая миИк- екс- ичеуют свелсния нных 9-(амиэта,ноантрацекой активноК и Кг водгруппа или Ки иминогруппой,КИЛНО 1 ИНО ИЛИ апой образуот наосл 1 ток, или Кп,аХ, новгруппа,а также их солей, заключающийся вчто соединение формулы где Х, 1 и Х имеют указатоные значе А, К, и Кг имеют значения А, К и Кг,чем одна из групп означает карбонил группу, или К - низшая алкоксикарбон 15 ная группа, а А и Кг имеют значения А 1 или К и Кг вместе с атомом азота и им группой, низшей алкилиоИно-, оксиалкил ногруппой образуют насыщенный гетеро лический остаток, восстанавливают компл 20 ными гидридами металлов в среде орга ского растворителя. Однако в литературе отсутств о способах получения М-замеще ноалкил) -9, 10-дигидро - 9, 1025 11 а, обладающих фармакологичес стью.8 9 1 8 1 О 4 40 45 5 О 55 60 65 Предлагается способ получения Х-замещснных 9-(аминоалкил) - 9,10 - днгидро - 9, 10- этаноаптрацепа с ядром общей формулы 1 которые в положении 12 имеют свободную или ацилированную гидроксильную группу или кегогруппу, и их солей, заключающийся в том, что в 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацепе, имеющем в положении 12 свободную или ацилированную гидроксильную,группу или кето- группу, а в положении 9 Х-незамещенную амипоалкилвпую группу, или в его соли замещают аминогруппу известным способом, например реакцией обмена с реакционноспособным сложным эфиром соответствующего спирта или с эпоксидом, например с окисью этилена. Реакционноспособными сложными эфирами являются при этом прежде всего сложные эфиры с сильными неорганическими или органическими кислотами, предпочтительно с галогенводородными кислотами, такими как хлористоводорсдная, бромистоводородная или Аодистоводородпая, с серной кислотой или арилсульфоновыми кислотами, например бепзол-, и-бромбензол- или а-толуолсульфоновой кислотой.Реакцию обмена предпочтительно, проводят в присутствии растворителей инапример, в присутствии конденсирующих агентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре.В зависимости от реакционных условий и исходных продуктов получают конечные,продукты в свободной форме или в виде их солей. Соли конечных продуктов можно переводить обычным образом в свободные основания, например при помощи щелочных металлов или ионообменников. Из свсбодных оснований можно получать соли, подвергая их реакции обмена с органическими или неорганическими кислотами, например с галогенводородными, серными, фосфорными кислотами, азотной, алифатическими, алициклическими, ароматическими или гетероциклическими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, муравьиной, усксуспой, пропиоповой, янтарнои, гликолевсй, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой или пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, п-амипобепзойпой, антраниловой, г-оксибензойной, салициловой или г-аминосалициловой, эмбсповой, метансульфоновой, эта нсульфоновой, оксиэтансульф оно вой, этиленсульфоновой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой или сульфаагиловой,кислотами, с мстионином, триптофаном, лизином или аргинином. Поскольку новые соединения содержат асимметрические атомы углерода, например в амино 5 1 О 15 2 О 25 зо 35 алкильном остатке или в другом положении, выбирая соответствующие исходные продукты и методы изготовления, можно, получать их в виде оптических антиподов или рацематов, а также в виде смеси изомеров (смеси рацематов), так как они содержат, по меньшей мере, 2 асимметрических атома углерода.Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно разделять известным образом на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых рацемата, основываясь на физико-химических свойствах компонентов, например путем хроматографирования и/или дробной кри сталлизации.В полученных соединениях можно также свободную или ацилированную оксигруппу или кетогруппу в положении 12 переводить друг в друга известными способами.Пример 1. К раствору 15 г 9-(аминометил) - 12 - окси - 9, 10 - дипидро - 9, 10 - этапоантрацена в 200 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям 14 г этилбромида. Спустя 4 час испаряют в вакууме и растворяют остаток в хлороформе. Хлороформный раствор взбалтывают с 1 и, серной кислотой, водную фазу отделяот и доводят до щелочной реакпии добавлением натрового щелока, Выделившееся основание экстрагируют хлороформом. После просушивання и испарения растворителя остается 9-(диэтиламинометил) - 12 - окси,10 - дитидроэтаноантрацена, который после многократной перекристаллизации из гексана плавится при 114 в 1 С, Гидрохлорид этого соединения плавится при 239 в 2 С. П,р и м е р 2. Реакцией обмена соответствующих 9-(аминоалкил) - соединений с соответствующим количеством реакционноспособных сложных эфиров соответствующих спиртов можно получить аналогично примеру 1 следующие соединения:9-(этиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - ди,гидро - 9,10 - этаноантрацен, т. пл, 142 С, т. пл. гидрохлорида 246 С;9-(бензиламинометил) - 12 - окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацен, т. ,пл. 120 - - 121 С, т. пл, гидрохлорида 278 в 2 С;9-(диметиламинометил) - 12 - окси - 9,10 дигидро,10-этаноантрацен, т. пл. 150 в 1 С, т.пл.метансульфоната 213 в 2 С;9-(у-метиламинопропил) - 12 - окси - 9,10- дигидро - 9,10 - этаноантрацен, т, пл. 132- 135 С, т. пл. метансульфоната 168 в 1 С;9-(диметиламинометил) - 12 - кето - 9,10- дигидро - 9,10 - этаноантрацен, т. пл. 149 - 153 С, т, пл, гидрохлорида 238 в 2 С;9-(диметиламинометил) - 12 - ацетокси - 9, 10 - дигидро,10-этаноантрацен, т. пл. 166 - 169 С;9-(у-диметиламинопропил) - 12 - окси - 9,10- дигидро - 9,10 - этаноантрацен - гидрохлорид;метансульфопат 9(у-метиламинопропил)-12- кето,10-дигидро - 9,10 - этаноантрацена;9-(этиламинометил) - 12 - кето - 9,10 - дигидро - 9,10 - этапоаптрацеп, вязкое масло;404227 в 9 1 5 10 4 ставитель Т. Власов Редактор О. Кузнецова Корректор О. Тюрина ехред Т. Миронова Изд.172И Государственного комитет по делам изобретении Москва, К, Раушска аказ 6577Ц 1 1 И Тираж 523Совета Министрови открытийнаб., и. 4 5 ПодписноеСР типография, пр. Сапунов гидрохлорид 9-(бензиламиномезил) - 12- кето - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноа:працена;9-(циклопропиламинометил) - 12 - окси - 9, 10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацен;9-(циклопропиламинометил) - 12 - ацетокси,10 - дигидро - 9,10 - этаноаптрацен;9-(диметиламинометил) - 12 - метил - 12 - окси - 9,10 - дигидро - 9, 10 - этаноантрацен;гидрохлорид 9-(у-диметиламинопропил)-12- кето - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена;метансульфояат 2,6-дихлор - 9 - (диметиламинометил)-12-кето - 9,10 - дигидро - 9,10- этаноантрацена;2,6 - дихлор - 9 - (диметиламинометил) - 12- окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноаптрацен;9-(диэтиламинометил) - 12 - кето - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацен.П р и м е р 3. Реакцией обмена соозветствующих 9-(аминоалкил) -соединений с соответствующими сложными диэфирами соответствующих диолов можно получить следующие соединения:дигидрохлорид 9-(ЯМ-(Р - оксиэтил).пиперазино 1 пропил) - 12 - окси - 9, 10 - дигидро,10 - этаноантрацена;метансульфонат 9-(у-морфолинопропил)-12- окси - 9, 10 - дигидро - 9, 10 - этаноаптрацена;9-(у - пирролидинопропил) - 12 - окси - 9,10- дигидро - 9,10 - этаноантрацен;метансульфонат 9-(у - пиперидинопропил)- 12 - окси - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена. Предмет изобретен и я Способ получения Х-замещенных 9-(аминоалкил) - 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацена с ядром общей формулы которые в положении 12 имеют свободную или ацилированную гидроксильную группу или кетогруппу, или их солей, отличаощийся тем, 15 что в 9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацене,имеющем в положении 12 свободную или ацилировгнную гидроксильную группу или кето- группу, а в положении 9 Х-незамещенную аминоалкильпую группу, или в его соли замеща ют аминогруппу известным способом, например реакцией обмена с реакционно способным сложным эфиром, с последующим выделением целевого продукта известным приемом в виде основания или соли, в виде рацемата или оп; тически активного антипода.Приоритет по признакам:16,05.68 - соединения общей формулы 1имеют в положении 12 свободную гидроксильную группу илн кетогруппу;зО 25.03.69 - соединения общей формулы 1имеют в положении 12 ацилированную гидроксильную группу.