403159

4 й 4 ОПИСАНИИЗОБРЕТЕНИЯ Йюз СоветскихСОцийлистимескихРеспублик К ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 15,7,1969 ( 1330142/1485630/23-4) М. Кл. С 07 с 87/40 Приоритет 16.Ю 968,7284/68, и25.111,1969,4480/69, ШвейцарияОпубликовано 19.Х.1973, Боллстень42 Государственный комитет Совета Министров СССР оо делам иэаоретений и открытий(088,8) Дата опубликования описания 22 Л.1971 Авторизобретения Иностранцы Макс ВильгельмЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Х-ЗАМЕЩЕННЫХ 9-(АМИНОАЛКИЛ)9,10-ДИГИДРО,10-ЭТАНОАНТРАЦЕНАЙзобретен 1 е относится к способу полуения новых, неописанных в литературе этаноантраценов, которые обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.Известен способ получения этаноантраценов формулы- КЕг 7 д, или хлор; Х - водород - разветвленная или неенгруппа; К, и К, - водоилгруппа, или К и К. - та и иминогруппой, низсиалкнлимино- пли алкаруппой образуют насыческий остаток; или К, изначение, а Х,и Х - енгруппа, а также их согде Х и т - водоро или метилгруппа; А разветвленная алкил род или низшая алк вместе с атомом азо шей алкилимино-, ок нолоксиалкилиминог щенный гетероцикли К, имеют различное водород и А метил лей, заклочающнйся в том, что соедшсениефордулы где Х, Ъ и 7. имеот указанные выше значения, а АК, и К имеют значения А, К н К 2, причем о;на нз групп означает карооннльную группу пли К - низшая алкокспкарбонильная группа, а А и К 2 имеют значеня А и К или К, и К 2 вместе с атомом азота и имнноГруппо, ппзПей алкилимпно-, оСналкилнкиногруппой образуют насыщенный гетероцнклнческий остаток, восстанавливают комплскснымн гпдридаки металлов в среде органического растворителя.Однако в литературе отсутствуот свед о получении И-заещенных 9-(аминоалкил)8 9 1 5 10 Ф 40 Д9,10-дигидро,10-этаноаптрацена с ядром общей формулы 1 обладающих фармакологической активностью.С целью синтеза указанных соединений описывают способ получения К-замеценных 9(ал 1 шоалкнг) - 9,10-дн гидро,10-эта по;штра цена, которые имеют в положении 12 свободнуюили ацнлированную гидрокспльную группу иликетогрунпу, или их солей, заключающийся втом, что в 9,10-дпгидро,10-этапоаптрацснс,нмсюгцсм в положении 12 свободную или ацилировдную гидрокспльную группу или кетогруппу и в положении 9 Х-монозамецснныйаминодлкилостаток, который дополнительно уатома азота имеет отцспляемый остаок 1,отщспляют указашый остаток 1 известнымспособом, например гидролнзом или восстановлением.Отщеплясмый путем гидролиза остдток является, например, ацил-, в частности алканоил-, прежде всего шзший длканоил-, такойкак дцстил, бснзил-, фенплалканоил-, карбалкокси-, например трет-бутилоксикарбонил-,кдроэтоксн- нли кдроомстокси- или ардлкоксикарбонильный остаток, например карбобензоксиостаток.Гдроли ги Сскос отцснление остатка можнопроводить обычным обрдзом, например пдролизующими средствами, в присутствии кислыхсредств, таких как разбавленные минеральныекислоты, например серная или гдлогенводородные кислоты, или предпочтительно в присутствии основных средств, например гидроокисей щелочного металла, таких как гидроокиси натрия.Отщсплясмым путем восстановления остатком является, например, ацилостаток, в частности сс-ардлкоксикдрбонильный остаток, такой как карбобснзокси- или а-аралкилостдток, такой как бснзил, который может бытьотщсплен, например, в условиях гидрогенолиза восстановлением при помощи каталитически возбужденного водорода в присутствиикатализатора гндрогенизацни, например палладисвого или платинового катализатора. Отщепляемым путем восстановления остаткомможет быть также 2,2,2-тригалогенэтоксикарбонильный остаток, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный остаток.В качестве восстановителя используютпрежде всего водород в момент выделения,который можно получать, например, воздействием металлов или сплавов металла на выделяющие водород средства, такие как карбоновые кислоты, спирты или воду. Главнымобразом употреоляют цинк или сплавы пипкав уксусной кислоте, Употребляют также соединения хрома , например хлорид хрома илиацетат хрома,5 0 5 20 25 30 ,55 45 50 55 60 Отщспляемым путем восстановления остат. ком Может быть гдкжс арилсульфонильная группа, например олуолсульфоильная группа) котор д 51 может Оыть О щснлснд Ооы чным ооразом, например восстановлением водородом в момент его выделения прн взаимоденствии щслошого металла, например патра с жидким аммиаком.г.с.н исходят из 12-кстосоединсний, то у Сх соединении, у козорх перевод в Ч-залещенуО лИнод.Ки.грлппу Осуществляете 1 1 ДРОГСНОЛИЗОЛ 1, МожпоСлОТР 51 НО РОДУ ВОС- сз дновлсни) одновремешю восстанавливать ксогрушу в гидрокси,ьнуо группу, 1.ели в эИх случаях желаот получить кетосоединени, то можно окисл 5 гь получешую так гидрокснльнуо группу в кстогрушу.Цслсвоп продукт выделяют известным спосооом в виде основани или соли, в вндс рацемата или оггически активного антипода.11 олучсшыс смеси изомеров (смеси рацематов) можно разделить известным Ооразом на оба стсрсоизомерных (диас среоизомсрных) чистых рацемата на основе физико-химических свойств компонентов, например путем хроматографии и/или дробной кристаллизации.Ь полученных соединениях можно превращать свободныс или ацилировашые пдроксильные групны илн кстогруппы в положении 12 друг в друга.1 р и м с р 1. 42 г 9-(ацетиламиномстил) -12- кето,10-дигидро,10-этаноантрацена нагревают в течение 4 час при 80"С с 3 г гндрида натрия в 400 мл бензола при перемсшивании. Здтсл прибавляют по каплям 17 г этилбромнда и нагревают еще 4 час при 80 С. Затем прибавляют по каплям 15 мл этанола при охлаждении до 10 - 15 С, фильтруют осадок и выпаривают фильтрат в вакууме, Остаток кипятят 12 час с 250 мл 2 и. соляной кислоты.11 срастворившуюся часть отфильтровывают затем, а фильтрат доводят до щелочной реакции прибавлением концентрированного едкого патра. Выпадает масло, которое экстрагируют метилснхлоридом, После просушки и выпаривания растворителя остается 9- (этиламинометил) -12-кето,10-дигидро,10 - этаноантрацен, как вязкое масло,П р и м е р 2. Аналогичным образом, описанным в примере 1, можно получить гидролизом соответствующего л 1-ацетилсоединения следующие соединения:а) 9-(этиламинометил)-12-окси,10-дигидро.9,10-этаноантрацен, т, пл, 142 С, т. пл, гидрохлорида 246 С;б) 9-(бензиламипометил)-12-окси,10-дигид. ро,10-этаноантрацен, т. пл. 120 в 1 С, т. пл. гндрохлорида 278 в 2 С;в) 9- (у-метилалинопропил) -12-окси,10-дигидро,10-этаноантрацен, т. пл, 132 в 1 С, т. пл. Метансульфоната 168 в 1 С;г) метансульфонат 9-(у-метиламинопропил)- 12-мето,10-дигидро,10-этаноантрацена;д) гидрохлорид 9-(бензиламинометил)-12- кето,10-дигидро,10-этаноантрацена;403169 П рсдмст изобретен ия а 9 1 Пример 4, Катали нием 9- (М-карбобен тил)-12-ацетоксп,10-ди рацсна н последующими тилйодидом можно пол пометил) -12-апетокси, оантрацен, т. нл. 116 -ическим восстановзокси)-метиламиноидро,10 - этаноамстилированиемучить 9-(диметила0-дигидро - 9,0-э69. лсме- нт- ме- мита Лналогицным образок е и 9-(циклопропилам 1 10-дигидро,10-эта ноа можно получить такнометил) -12-ацетоксинтрацен, 40 Составитель Т. Власоваедактор Л. Новожилова Техред Т. Миронова Корректор Н. Учакин аказ 554/7цнии Изд.1039осударственнопо делам иМосква, ЖТираж 523комитета Совета Мннисбретений и открытийРаушская наб., д. 4/5 ПодписноССР пография, пр. Сапунова, 2 с) 9- (пиклопропиламинометнл) -12-окси,10 дигидро,10-этаноаптрацеп.П р и м е р 3. Реакцией обмена реакционноспособного сложного эфира соответствующегоспирта с соответству 1 ощим вторичным амином 5можно пол чггь следующие соединения:а) 9- (днэиламннометил) -12-окси,10-дигидро,10-эаноантрацен, т. пл. 114 в 1"С;т. пл. гндрохлорида 239 в 2 С;б) 9-(днмстиламинометил)-12-оксн,10-днгидро,10-этаноантрацен, т, пл. 150 в 1"С,т. пл, метаносульфоната 213 в 2 С;в) 9- (диметиламинометил) -12-кето,10-дигидро,О-этаноантрацен, т. пл. 149 в 1 С,т. пл. гидрохлорида 238 в 2 С; 15г) гидрохлорид 9-(у-диметиламинопропил)12-окси,10-дигидро,10-этаноантрацена;д) 9-(днметиламиномстил)-12-метил-окси 9,10-дигидро,10-этаноантрацен;е) гидрохлорид 9-(у-диметиламинопроппл)- 2012-кето,10-дигидро,10-этаноантрацена;ж) мстансульфонат 2,6-дихлор-(днметнламинометил)-12-кето,10-дигидро,10 - этаноантрацсна;з) 2,6-дихлор - 9 - (диметиламинометил) - 12- 25окси,10-дигидро,10-этаноантрацен;и) 9-(диэтиламннометил)-12 - кето - 9,10 - дигидро,10-этаноантрацен,Способ получения 1 Х 1-замещенных 9-(аминоалкнл)-9,10-дип 1 дро,10-этаноантрацена с ядром общей формулы 1 которые имеют в положении 12 свободную илн ацилированну 1 о гндрокснльную группу илн кетогруппу, нлн нх солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в 9,10-дигпдро,10-этаноантрацене, имеющем в положении 12 свободную нли ацнлировагп 1 ую гндроксильную группу нлн кстогруппу, н в положении 9 М-монозамещенньй амнноалкнлостаток, который дополнительно у атома азота имеет отщсплясмын остаток , например ацнлостаток, отщепляют указанный остатокизвестным способом, например гидролнзом нлп восстановлением, с последующим выделением целеього продукта известным способом в виде основания нлн соли, в виде рацемата нлн оптнчсски активного антипода.Приоритет от 16 мая 1968 г, согласно заявке7284/68, пода 1 ьной в Патентное Ведомство Швейцарии, устанавливается по прнсоединения общей формулы 1 - имеют в положении 12 свооодную п 1 дрокспльную группу илн кетогруппу.Г 1 рнорнтет от 25 марта 1969 г., согласно заявке га 4480169, поданной в Патентное Ведомство Швейцарии, устанавливается по признаку:соединения обшей формулы 1 имеют в положении 12 ацнлнрованную п 1 дроксильную группу.