Способ получения р аминоалканкарбоновых кислот

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Соиз Со етсинх Социалистических Респубпииявлено 24,Ч 1.1969 ( 1341440/23-4 М. Кл. С 07 с 101/02 итет 24.Ч 1.1968,9340/б 8, Швейцария иомитет по делам изобретений и открыти прн Совете Министра СССР.Ч,1973. Ьюл лет Дата опубликования описания ЗОХ 111.1973 Авторыизобретения Иностранцы рт Эйхенбергер, Христиан Эгл(Швейцария) и Филлис Роберта Хедвалл Соединенные Штаты Америки Иностранная фирма Циба-Гейги АГам получекислот, кой активнов медициений оболучения сое Известен спой формулы 11 ОСНг-С - Са 0 Н где К, К 2 и Яз па, обладающих ф Предлагаетсяанкарбоцовых одород или ацильная Х В;С -С -СООН11 г Х 1 г 1т"Ь - С - Сесте с % огрупп где Х означает од двухвалентцыи, пе остаток;1 Ч имеет значеш валецтцый, водцмый в ля К Е 2 и я, указацн Зависимый от патентаИзобретение относится к способния новых амицоалканкарбоновыхторые обладают фармакологическостью и могут найти применениене. рмакологической активностью способ получения р-аминоасислот общей формулы где РЬ - фенил, содержащий, по меньшейре, одну оксигруппу; Й, Й 2 и Кз - водород цли низший алкил, пли их солей за исключением 0 т-р-амицо+ (2-оксцфецил) пропионовой, 0 Е,-р-ахицор- (3-оксифецил) пропионовой, 02-р-а мино+ (4-оксцфеццл) пропцоцовой, И-амццо - р- (2. окси-метцлфенцл) пропцоцовой, 01. - р - (2- окси-метцлфснцл) пропиоцовой, 01. - р - амцно-р- (2-окси-метцлфенил) пропиоцовой, 0/т+ амио-р-(3 - фтор - 4 - оксифецил) пропионовой, 0/.-р-азнцо-р-(2-хлор,4 - дцоксцфснпл) пропионовой, Ы - р-амцно-р- (3-метоксц-оксцфенил) пропионовой и От.-р-амио-р- (3,4-диоксифенил) проппоцовой кислот, Указанные соединения обладают ценными лечебными свойствами.Способ заключается в том, что в соединении общей формулы3Р 3 имеет указанное значение,или в их таутомере остаток Х - С - Я переводят 13 дмипОГруппу Одпим ИЗ изщестп 11 х спО- сооов, папример путем восстановления или гидролиза. Переводимьми Б аминогруппу остатками являются, например, ациламииогруппа, рсакциоппоспособпа 1 этсрифицировдиная в с,ожпый эфир гидроксильпая группа и т. д. Рескци 0 прОВОД 5 т ИЗБсстиым сиОс 000 х 1, ПРИсЕМ МОЯ(ИО МОДИфИЦИРовсТЬ ОДИО 3 РСМСППО или по этапам одну или более групшровок. Реакцию Ве;Чт с использощдиисм обычпых гпдролитических, восстдпдщливаощих или гидрогснолитичсских средств преимущссп)еИо в присутствии р,своритслсЙ и;и рдзб;Витслсй, или их смесей при желании пли при псобходимости с охлдждсшем или при повышешн)й теМПСРатУРС ИИЛИ В ИРИСУГСТВИИ КаслпгпсЕ- ских БС 1 цсстщ, и,или под по 3 ыисппьх;дв;е- ПИЕМ, 51/ИЛ 3 В стмоефсРС ИПСРТПО 0 Газа, Иапример азота, Расщеплять пол чспиыс изомерпыс смеси в чистые изомеры можио известным спосооом, Рацсматы, в которых свободные гидроксильные группы временно защищены, например ацилирощаиы или этерифицированы в простой эфир, можно переводить, например, в соли, преимущественно в соли с Оптически дктиВпыми Осиовапи 51 ми. 1 ОлучспИЫС СМССИ ДИДСТСРСОИЗОМСРПЫХ СОЛСЙ Рс 13 ДС- ляют иа отдельные соли, используя их физи- КО-ХИМИЧССКИЕ ОтЛИЧПЯ, ПаПРИМЕР РсС 13 ОРИ- мость, способпость к кристаллизации и другие, и освобождают из солей оптически активные антиподы, Смеси диастереоизомсриых СОСДИПСПИЙ РВЗДСЛ 5 Ю ИЗБССТПЫМ СПОСОООМ Пс чистые изомериые сосдииспия, пдпримср фракционироваиной кристаллизацией или дистилляцие"1.При м ср 1, В Гор 51 ИЙ р;створ 99 г идтри 51 в 330 лг абсолютного этанола добавляют горячий раствор 29,9 г гидроксиламипо-гидрохлорида в малом количестве:3 оды, Смесь за- тЕМ бЫСтРО ОХЛс)К;сот, ОтфПЛЬтРОИВавт ОТ выпавшего хлористого натрия и киятят филь- трат, содержащий свободный гидроксилдмип, с обратным холодильником вмссте с 29,9 г КофС 31 ПОЙ КИСЛОТЫ. 1 срС 3 1 ЧсС Пс КИП 5 цИ 1 реакциошый раствор воздсйстщуот активированным углем и фильтруют. В фильтрат добавляют еще 30 л.г иоды и кипггят щ тессвис 4 ЧСС С ОбрсгтиьМ ХОЛОДГ)Ь 1 КОХ. ПО ОХ)с)К- денип отфильтровывают ыпдИний кристаллический продукт, содержащий )-джипа (3,4- дигидроксифепил) пропиоиовро кислоту, растворяют в 20 лл 2 и. расп)орд соляной кислоты в этаноле при Багре 311 пи. При добавлении простого эфира 13 ыпг);1 т и,охлорид )-а 5 ИБО-)- (3,4-дигидроксирсиил) прошоновой кислоты с т. пл. 186 С.Полученный свободный рдцемдт мо,ифици- РУЮТ В СОЛЬ С ОПТИ 1 ССКИ сКТИ 3 П 15 ОСИОЗс 1- НИЕМ, Тс 1 КИМ КДК (+)-Я-фсппЭТИЛДМИИ. ОбРД- зовавшуюся смесь переводят, например, фрдкционироваппой кристаллизацией в соли оптически актизиых Витиндо 3, а из солей и ре 383280 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3 ЫДТЕ 1303 ДСЙСТ 3 И 51 КИСЛЬ 1 М СРСДСТБОМ ПО). чс 1 ют сВОбОДиые (+) дмииО- (34-дигидроксифеиил) пропиоповуо и ( - ) -1 ми 0-)-(3,4-дигидроксифенил) пропиоповуо кислоты, которые по желанию можно перенести в их соли.П р и м ер 2. В горячий раствор 7,25 г пдтрия в 120 лги абсолютного этаиола добавляют горячий раствор 22 г гидроксиламипгидрохлоридд Б малом количестве воды, смесь затем бьетро ОХд)КД;ИОТ. ВЫИВГПИ 1 ХлорИСТЫЙ Ис- трий отфильтровывают, в фильтрат собдвл 5 юг 10,2 г Л-Гп;рОКСИ-а-МЕТИГКОрпсПай КИСЛОТЫ И КИИ 5 Г 5 Т 13 С,"СИИС 8 ДСИ С ООРсЫМ ХОЛОДИ,В 11 КОс, 110 ОХЛс 1 ж,с 1111 БЫкрСТсЛ.111:30 - ВДБШИЙСЯ МДТЕРИс 1 Л ОТфЛЬГРОВЫ 3 сЮГ ПД П) Г- че и вымывдют этаОлом. 110;) Сиая -(;- П Р 0 К 01 ф СЧИ Л ) - Я- М СТ И;БР 0 и И О И 0 13 Д 51 и СЛ ОТ с п)аи) ся при 264 - -265"С.11 р и м е р 3, В раствор 12 г натрия в 400 л.г ДОСОЛОТИОГО Эс 1 ПОЛД ДООс 1 ЩЛ 5110 Т 1 ПГЫЙ РДС- твор 36 г гидроксиламии-Гидрохлорида в 25 лл Вод 11. СХ 1 ССЬ ОХ;с 1 ждс 110 Т, ОТфп)ЬТрО 3 ЫБЮТ 0 БЫпс 3 ШС 0 ХЛОРИСТ 01 О Пс 1 РИ 5 И ДООДЩГ 5 ОТ В фИЛЫрс 1 Т 33 г -ГпдрокспкорпИОЙ КИСЛОТЫ.1 ассу В тссиис 0 чпс кии 51 т 51 т с Оорд 1 пым холОдилыикОМ, Остдвл 5 ют с 05 ть 12 чпс ири комнатной температуре и отшльтровыщают кристаллический осадок. 110 перекристаллиздции из воды получают )-амино-р- (3-гидроксифенил) пропиоповуо кислоту, т, пл, 235 - 236 С,Пол) еипыи С 13000 диыи рдцс мдт модифицируют в соль с оптически активным основанием, ТВКИМ Кс 1 К (+) -Я-фСП 3)ЭТИ)сМИП. ООРДЗОЩД 3- шуюся смесь переводят, иапримср, фракциоиированиой кристаллизацией Б соли оптически активных антиподов. Из солей иолучаот в результате Воздействия кисым срс,Стом бодиые (+) 1 мино 3- (3-гидроксифсшл) -про- ПИОПОВуЮ И ( - ) )-с)ИБО-)-(3-ГпдрОКСИфспил)пропиоповуо кислоты, которые по жсланию можно псрещесп в их соли.П р и м е р 4. В раст 3 ор 12 г натрия в 400 л.г аОСО;1 ОТИО 0 ЭТс 30.Д ДООВВЛ 510 Т ГОР 511 ИЙ Рс 1 С- твор 36 г гидроксиламии-гидрохлоридд в 30 л,г воды. Вып,шший хлористьй патрий отфильтрОВЫ 3 с 10, К фИ;ЬТрсту доогВЛ 51 Н)т 29. г 0- Гидроксиеори 101 кис,10 Гы, Смесь киият 511 1 чгс с с)брапым холодилииком, офилыровывают осадок и вымывщот этдГолом, Получают -сБио-Д- (2-гпдроксифсил) ропионо. ую кислоту, т. пл. 235 - 236 С,Сооп)стспующгй пдрохлорид полуаот воздействием иа свобочиое соеди ение избыточпым 2 и. раствором соляой кислоты в этдполе и разоавлснием простым эфиром. Гидрохлорид -дмино- (2-гидроксиф вл) пропиоповой кислоты плавится при 81 - 183 С.11 олучсппый свободный рдцемдт модифици руют в соль с оптически активным основа. писм, пким кдк (+)-и-феиилэтиламин, ОбРсЗО 311 П ОСЯ СХЕСЬ ПС РЕВОДЯт, ИДИИ МСР, фрдкцишир(и)диной кргстал)и:апис 1 в соли оптисеки активных антиподов, д из солей по" лучаот в результате воздействия кислым сред.спом сьч)бодиые (+) -)-дмиио(2-идроксц10 Составитель Л. Иоффе Техред Л. Богданова Редактор О. Кузнецова Корректор В. Федулова Заказ 2650/3 Изд.666 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений н открытий при Совете Министров СССР Москва, М(-35, Раугпская иаб., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова, 2 5фецил) пропиоцовую и ( - )+амицо-р-(2-гидроксифецил) пропиоцовую кислоты, которые можно по желанию перевести в цх соли. Способ получения р-аминоалкагкарбоцовыхкислот общей формулы где Р 1 - фецил, содержащий, по меньшей мере, одну оксигруппу;1(, Кг и 1(з - водород или низший алкил,а также их солеи за исключением 01,азцго+(2-оксифецил) пропиоцовой, И+амицор- (3-оксифецил) пропиоцовой, Й 1.+амццо-Р(4-оксифецил) пропиоцовой, И - р-амицо-р- (2 окси-метилфецил) пропиоцовой, 01, - Р - (2 окси-метилфецил) пропиоцовой, 01. - р - амицо-р- (2-окси-мстилфсцис) проп ионовой, И-рамицо+ (3 - фтор - 4 - окспфеццл) пропцоцсцой, ОУ.-р-азгцо-(З- (2-хлор,4 - дцоксцфсцл) цропиоцовой, ОУ.-Д-амццо-р-(3-метоки-огсцфс цил) пропиоцовой ц Р 1.-ф-амцо-Д- (3,4-цокспфецил) пропиоцовой кислот, от.гигцошйг. тем, что в соединении общей формулы 15 где Х - одцовалцтцый, и вмссте с Г двухвалецтцый, прводцмый в амццогруцпу остаток; К имеет зцачсцця, указаццые для 1 Кг и 1(з; Р 1 имеет указаццое значение, цли в их таутомсрс остаток Х - С - Ъ цсрсво 20 дят в амццогруппу известным способом, например путем восстацовлеция илц гчрролцз, и целевой продукт выделяют ооычцым путем в виде свободцого соединения цлц соли.