Способ получения стабильной в водных растворах формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1 метил-1н-тетразол-5илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты

ОП ИСАЙ ИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА 1 ЕНТУ Сфез Соаетских Сфциалистических Республик6 ) До пол ни тельн ы й к патенту(72) Авторы изобретения Иностранцыэеф Майкл Инделикато ймс Майкл Грин ША) Иностранная Эли Лилли эндрмампани 71) Заявитель НИЯ СТАБИЛЬНОИ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХОИ СОЛИ 7-(Р-ФОРМИЛОКСИДО)-3-(1-МЕТИЛН-ТЕТРАЗОЛ-ЦЕФЕМ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ СПОСОБ ПОЛУЧЕФОРМЫ НАТРИЕ-1 -4 по м удаления формильной группы олизом, а соединение формулы 2 выделяют в виде свободной кислоты или ее соли, предпочтительно натриевой. Этот антибиотик обладает высокой активностью против патогенных возбудителей. Однако его трудно получить с высокой чистотой и стабильными свойствами в сухом состоянии, необходимыми для примененйя в фармакологических составах.Целью изобретения является упрощение процесса получения антибиотиков, обладающих высокой чистотой и стабильными свойствами в сухом состоянии.Предлагаемый способ заключается во сухую натриевую соль 7-(Р- окси-фенилацетамидо)-3-(1" 1 Н-тетраэол-илтиометил)-3- 4-карбоновой кислоты смешивают натом щелочного металла или с 10 путе гидр"О енлКиа+СН Предлагается способ полученияой стабильной в водных растворахмы натриевой соли 7-(Р-формили-фенилацетамидо)-3-(1-метил--тетраэол-илтиометил)-3-цефемкарбоновой кислоты. Ее можно исьзовать в качестве антибиотика.Известен способ получения 7-(Рформилокси-фенилацетамидо)-3-метилН-тетразол-илтиометил) -цефем-карбоновой кислоты Формуацилированием 7-амино- (1-метилН- -тетразол-илтиометйл)-3-цефем- -карбоновой кислоты О-формиатом хлор ангидрида Р-миндальной кислоты 1),Это соединение используют в качестве промежуточного продукта для получения антибиотика цефалоспорина 7-(Р-окси-фенилацетамидо)-3-(1- ЗО азол-илтиометил) -3- новой кислоты формулы,трис-(оксиметил)аминометаном (трибуфером) в молярном соотношении 1:0,11:1,2,В качестве карбоната щелочного металла используют карбонат калия, лития,желательно натрия, Предпочтительнымсоотношением является 0,275-1,0 молькарбоната или трибуфера на 1 моль натриевой соли 7-(Р-формилокси-фенилацетамйдо)-8-(1-метилН-тетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоновойкислоты (О-формильной соли антибиотика) .Новую стабильную в водных растворах Форму натриевой соли 7-(Р-формилокси-Фенилацетамидо)-3-(1"метилН-тетразол-илтиометил)-3-цефем- 15-карбоновой кислоты можно непосредственно использовать в качестве антибиотика без перевода в 7-(Р-.2-окси-фенилацетамидо) -3-(1-метилН-тетраэол-илтиометил)-3-цефем-карбо- ЯОновую кислоту.О-формильную соль антибиотика получают в кристаллической форме следующим образом. Р- (-) -Ииндальную кислоту нагревают с избытком 98-ной муравьиной кисЛоты для образования гидро"ксильной группы и получения О-формилминдальной кислоты. О-формилпроизвод-ное затем нагревают с избытком тионилхлорида с образованием Р-(-)-О-Формилминдалоилхлорида. О-Формилминдалоилхлорид далее используют для,ацчлирования 7-амино-(1-метилН-тетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоновой кислоты с получением 7 в (Р-формилокси-фенилацетамидо)-335в (1-метилН-тетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоновой кислоты, Ацилирование проводят вначале солюбилизированием 7-амино-(1-метилН -тетра-,зол-илтиаметил)-3-цефем-карбоновой кислоты в инертном растворителе,например этилацетате, путем реакцииво взвеси с моносилилацетамидом. Затем 7-амино-цефемовое ядро в растворе ацилируют при помощи О-формилминдалоилхлорида при температурепримерно,20-250 С, а далее реакционную смесь обрабатывают водой с получением 7-(Р-формилокси-фенилацетамидо) -3-(1-метилН-тетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоновой кислоты,О-Формильную кислоту преобразуютв кристаллическую соль натрия путемреакции с солью натрия органической 55кислоты в присутствии органическогорастворителя,Кристаллическая соль выпадаетиз раствора ацетона при охлаждениис затравливанием. Соль Фильтруютс последующей необязательной перекриствллизацией и сущат в вакуумепри 40 С в течение ночи с получением соли в кристаллической форме.Из органических растворителейи солей натрия иорганических кислот 68 можно испольэовать в указанном процессе метанол с ацетатом натрия, иэопропанол и ацетон с натрнй-этнлгексаноатом, диметилформамид и ацетонитрил с натрий-этилгексаноатом илисухой ацетон с натрий-этилгексаноатом.Кристаллическую соль натрия послесушки пропускают через сито для получения однородных кристаллических частиц. Затем частицы О-формильной солиантибиотика смешивают с карбонатомщелочного металла или трибуфером вмеханической мешалке для получениямассы О-фармильной соли антибиотикакарбоната или сухого состава трибуфера.Затем продукт помещают в стеклянные ампулы или пузырьки с резиновымипробками. Вес активного ингредиента1000, 500 и 250 мг. Вес карбонатанатрия 54, 30 и 14 мг.П р и и е р 1. Получение натрий7-(Р-Формилокси-Фенилацетамидо) --З-цефем-.карбоксилата.К 21,б г 98-ной муравьиной кислоты добавляют 1,14 кг (7,5 моль) Р-(-) --миндальной кислоты и реакционную смесьнагревают в течение 4 ч при 70 С, перемешивая. Избыток муравьиной кислотывыпаривают в вакууме и оставшийся сироп растворяют в б л бензола. Раствордважды промывают б л воды и сушатнад сульфатом магния. Сульфат магнияотфильтровывают и промывают 1,5 лбензола, при этом промывные воды добавляют к фильтрату. Осушенный фильтрат подвергают выпариванию в вакуумес получением О-формиата Р-(-)-миндальной кислоты в виде сиропа. Продуктможно кристаллизовать из циклогексана, получая вещество с т.пл.55-58 С.О-Формиат миндальной кислоты, полученный в виде сиропа, как описанораньше, перемешивают 2 ч с 2,9 кг(1,75 л) тионилхлорида при 70 цС. Избыток тионилхлорида удаляют выпариваниеми остаточный зеленый раствор подвергают вакуумной перегонке. Продукт,О-формилминдалоилхлорид, перегоняютпри 127-130 С/15 мм рт.ст. или 1081121/7 рт . ст ., Ы 1 . - 175Найдено,Ъ: С 54,17 у Н 3,48;СИ 17,95.С 9 Н 7 СОЗВычислено,%: С 54,42; Н 3,55;СВ 17,85,К 13 л этилацетата добавляют851,1 г (2,59 моль) 7-амино-(1-метилН-тетразол-илтиометил) -3-цеФем-карбоновой кислоты и 1,361 г(10,37 моль) монотриметилсилилацетами"да и смесь перемешивают при 50 С дополучения чистого раствора. Растворохлаждают до 20 С и 514 г (2,59 моль)О-формилминдалоилхлорида добавляютс такой скоростью, чтобы температурареакции быпа 20-250 С (охлаждение .659094 формула изобретения пьдом). Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температре после завершения добавления миндалоилхлорида. 5 л воды добавляют к реакционной смеси и разбавленную смесь перемешивают 10 мин. Органический слой отделяют и дважды промывают водой. Собранные промывные воды экстрагируют 1,5 л этилацетата и экстракт комбинируют с промытым органическим слоем. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме При температуре водяной бани 25 С с получением 1,460 г продукта - 7-(Р- -2-формилокси-Фенилацетамидо) -3- в (1-метилН-тетразол-илтиометил) - -3-цефем-карбоновой кислоты - в виде желтой пены.Продукт растворяют в 5 л ацетона и раствор смешивают с раствором из 430 г (2,59 моль) натрий-этилгек-, саноата в 5,4 л ацетона. Раствор после затравки перемешивают на ледяной бане 1,5 ч. Кристаллический осадок натрий 7-(О-формилокси-фенилацетамидо) - 3-(1-метилН-тетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоксилата фильтруют и промывают 5 л ацетона. Кристаллическую соль сушат в течение ночи в вакууме при 40 С с получением 1,060 г (80) продукта с т.пл. 182-184 С.На последней стадии ацетон можно заменить смесью ацетон: изопропанол (1:1) с получением натрий 7-(П.-формилокси-Фенилацетамидо) -3-(1-метилН-тетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоксилата (85).П р и м е р 2. Получение дозы медикамента: карбонат натрия - О-формильная соль антибиотика.1 кг сухого натрия 7-(О-Формилокси-Фенилацетамидо)-3-(1-метилН- -тетразол-илтиометил)-3-цефем- -карбоксилата пропускают через сито с диаметром отверстия 0,25-0,149 мм и смешивают с 54 г карбоната натрия в механическом смесителе из нержавеющей стали. Смешанный продукт помещают в стерильные пузырьки.П р и м е р 3. Получение трисв(оксиметил)аминометан-О-формильной соли антибиотика.1 кг сухого кристаллического ангидрида натрий 7-(Р-форщлокси- -2-фенилацетамидо, -3-(1-метилН- -тетразол-илтиометил)-3-цефем- -карбоксилата пропускают через сито 0,25-0,149 мм и тщательно смешивают с 237 г трис-(оксиметил)аминометана в механическом смесителе. Трибуфер пропускают через сито 0,247 мм перед смешиванием с антибиотиком.,Смешанный сухой продукт затем помещают в стерильные пузырьки. Растворы, полученные из О-формильной соли антибиотика и карбоната натрия, остаются чистыми и свободнымиот осадка в течение более долгогопериода времени, чем растворы О-формильной соли антибиотика. Например 5 1-ные растворы, полученные изО-формильной соли антибиотика и0,27 моль экв карбоната натрия, немутнеют и в них не наблюдается выпадения осадка в течение периода времени 10 от нескольких дней до нескольких недель при выдерживании при комнатнойтемпературе Смеси О-Формильной соли антибиотика с карбонатом натрия, карбонатомкалия и трис-(оксиметил)аминометаномстабильны в течение нескольких дней,а растворы только О-формильной солиантибиотика при той же концентрациимутнеют или образуют осадок за периодот 4 до 72 ч при выдерживании прикомнатной температуре.Также получают другие растворы состабильными основаниями,а не с карбонатами щелочных металлов, напримерс цитратом натрия, одноосновным фосфатом натрия, двухосновным фосфатомнатрия, Они сохраняют чистоту и в них,не наблюдается ни помутнения, ни осаждения в течение времени, большего, ЗО чем в растворах с содержанием толькоО-Формильной соли антибиотика. 351. Способ получения стабильной вводных растворах формы натриевой соли.7-(Р-формилокси-Фенилацетамидо) - -3-(1-метилН-тетразол-илтиометил) - 40 -3-цефем-карбоновой кслоты, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что сухую натриевую соль 7-(Р-формилокси- -фенилацетамидо)-3-(1-метилН-тетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоновой кислоты смешивают с карбонатом щелочного металла или с трис-(оксиметил)аминометаном в молярном соотношении 1:0,1 - 1:1,2. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю- В) щ и й с я тем, что в качестве карбоната щелочного металла применяют карбонат натрия,3. Способ по п.1, о т л и ч а ю 55 щ и й с я тем, что компоненты используют в молярном соотношении 10,275 - 1 1 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США У 3641021,кл. 260-243 С, 1972.