Способ получения 7-ацил-1, 2л5-тетрагидро-зн-3 бензазепинов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 367600 Союз Советских Социалистических Республикависимый от патента М Заявлено 02.17.1971 ( 1644898/ Кл. С 07(1 41/О Приоритет 04.1 Ъ.1970,2016136.8, ФР Комитет оо делаю изобретений и открытий ори Совете МинистровИзобретение отцоситсцця новых производныхмогут найти применениецромышлеццости.Используя известныйароматических соедицеКрафтсу, синтезируют цладающие высокой биост пособу получеепица, которые рмацевтичес кой к ецзфа пособ ацилировация ий по Фриделовые соединения, обогической активное Й 2 и Рз - име цие,Й - водо иливышеуказанное зцачеили гидроли тически рогецолитически отя защцтцая группа, вцю с соединением ги,ью.Предлацилепицов аемыи способ получения2, 4, 5-тетрагидро - ЗН- ощей формулы цовых - бецзяем дейс очвергаот взаибщей формулы К, - С - т,атом галогсца, радикал са с по(, если д, гидро- Целевой бом или где К -а, к и л ьы Й ми углерод группа;могут быть и означают адикал с 1 - 6 атомаили трифторметильцая одинаковыми или разодород или метцльцуо аг кислотцоаддитивцых солейом, что 1, 2, 4, 5 - тетрагидриц общей формулы зак цоча -31-Ц - 3 ри ох- хлорцо этиЙ 2 и Кзличнымигруппу,или ихется в тбецзазеп ИностранцыРент, Курт Шроммя Республика Гермастраццая фирма. Берицгер Зоцая Республика Герма 20 Й, - СОв условиях реакции Фриделя-Крафтследующим отщсплецием радикалаоц имеет иное значение, чем водоролитически или гидрогецолцтцческц.25 продукт выделяют известным спосопереводят в кислопоаддитивцую со,П р и м е р 1. 22 г 1, 2, 4, 5 - тетри, - С10 ал с 1 - 6 атома- трифторметильили различ- метильную отличаю- (ЗН) ленхлорида. Затем, размешивая, добавляют 10,5 пл хлористого пропионила и в течение 15 чин кипятят с обратным холодильником. После разложения ледяной водой из водной фазы основание освобождают раствором едкого патра, экстрагируют простым эфиром и отгоняют. 7 - Пропионил - 1, 2, 4, 5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин (т. кип. 15 - 117 С при 0,01 лл рт, ст., выход 80%) может быть переведен в гидрохлорид с т. пл. 204 в 2 С (изопропанол).Аналогично получают следующие соединения:7 - ацетил - 1,2,4,5 - тетрагидро-(ЗН) - 3- бензазепин; т, кип, 112 - 115 С (0,01 лл рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 201 - 202 С;7 - бутирил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН)-3- бензазепин; т. кип. 123 в 1 С (0,03 лсм рт. ст.);7 - гептаноил - 1,2,4, 5 - тетрагидро - (ЗН)- 3 - бензазепин; т. кип. 146 - 149 С (0,01 и,п рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 174 - 176 С.П р и м е р 2. 6 7 г 3-хлорацетил - 1,2,4,5- тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепина (т. пл.72 С) при температуре 10 С добавляют к смеси из 10 г хлористого алюминия в 50 ял этиленхлорида. При помешивании,прикапывают 3 г хлористого пропионила и в течение 12 мин кипятят с обратным холодильником. Выделенный с выходом 75% 7 - пропионил- хлорацетил - 1,2,4,5 - тетратидро - (ЗН) - 3- бензазепин имеет т, пл. 124 - 125 С (изопропанол). Для отщепления защитной группы 6 г этого соединения с 1,8 г тиомочевиной в 100 лл воды выдерживают в течение 1 час при 65 - 70 С, после сгущения остаток смешивают с 30 чл воды и 3 лл концентрированной соляной кислоты и в течение 90 мин кипятят с обратным холодильником. Образовавшийся 7 - прошпионил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин выделяют в виде основания; т. кип. 118 - 120 С (0,03 ми рт. ст.).П р и м е р 3. 27,4 г 3-бензил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепингидрохлорид вводят в смесь из 34,5 г хлористого алюминия в 100 мл этиленхлорида и смешивают с 7,1 г ацетилхлорида, В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником и образовавшийся 7 - ацетил - 3 - бензил - 1, 2,4, 5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин и отделяют как основание. Остаток подкисляют соляной кислотой и в смеси из 2 ч, метанола и 1 ч. воды при 60 С и 5 ати гидрнруют с палладиевым углем в качестве катализатора до поглощения рассчитанного количества водорода. Образовавшийся 7-ацетил - 1,2,4,5 - тетра- гидро - (ЗН) - 3 - бензазепин имеет т. кип.112 - 115 С (0,01 лл рт. ст.).П р и м е р 4. К смеси из 14,9 г хлористого алюминия и 100 мл метилехлорида при 0 С добавляют 10 г 3-хлорацетил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепина и затем при помешивании при 40 С 6 г трифторацетплхлорида. Температуру медленно повышают, чтобы реакционная сесь по истечении 5 час 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ьс достигла комнатной температуры. По истечении 2 дней перерабатывают и получают с выходом 58% 7-трифторацетил - 3 - хлорацетил - 1, 2, 4, 5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин с т. пл. 87 - 90 С (циклогексан). Защитную группу, как в примере 2, отщепляют и образовавшийся 7 - трифторацетил - 1,2,4, 5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин выделяют как основание (т, пл. 116 - 121 С); гидрохлорид (т. пл. 225 в 2 С) кристаллизуется с 1 моль воды.П р и м е р 5. Аналогично примеру 1, исходя из 6,9 - диметил - 1,2,4,5 - тетрагидро- (ЗН) - 3 - бензазепина НС 1 (т, пл. 207 - 208 С) получают 7 - ацетил - 6,9 - диметил, 2, 4, 5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепин; т, кип. 112 - 116 С (0,08 мм рт. ст.); т. пл.213 - 214 С (гидрохлорид).П р и м е р 6. Как в примере 1, из 7-метил, 2, 4, 5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бензазепина НС 1 (т. пл. 194 - 196 С) получают 7-метил - 8 - пропионил - 1,2,4,5 - тетрагидро- (ЗН) - 3 - бензазепин; т. кип. 125 С (0,01 лл рт. ст.); т. пл. гидрохлорида 179 - 180 С,Пример 7. Как в примере 2, при применении хлорида изомасляой кислоты получают 7-изобутирил - 1,2,4,5 - тетрагидро-(ЗН)- 3 - бвнзазепин; т, кип, 125 - 127 С (0,01 мя рт. ст.); т. пл, гидрохлорида 186 - 187 С. Предмет изобретения Способ получения 7 - ацил - 1,2,4,5 - тетрагидро - (ЗН) - 3 - бепзазепинов общей формулы где й, - алкильный радикми углерода илная группа;К и Кз могут быть одинаковымиными и означают водород илигруппу;или их кислотноаддитивных солейи 1 ийся тем, что 1, 2, 4, 5 - тетрагид3 - бензазепип общей формулы е Й, и К - имеют вышеуказанное значение,Й 4 - водород или гидролитическиили гидрогенолитически отщепляемая защитная группа,3676 ОО Составитель МосинаТехред Л. Грачева Редактор Л. Герасимова Корректоры: Е. Давыдкина и М. КоробоваЗа ка з 492 Н 5 Изд Уо Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Рауьпская наб., д. 4 5Типография, пр. Сапунова, 2 подвергают взаимодействию с соединениемобщей формулы ОК, - С - У,где У - атом галогена, радикалОК, - СО,в условияк реакции Фриделя-Крафтса с последуюцним отщеплением радикала К 4, если он имеет иное значение, чем водород, гидролитически или гидрогенолитически и с выделением целевого продукта в виде основания или кислотноаддитивпой соли известным способом.