332620

332620 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Свез Советских Сециоииети чонкина РеенублиеКомитет ио авивет изобретений и открытий при Совете Миниетрее СССР10 ДК 547,595,07(088.8 публиковано 21 11.1972. Бюллет Дата опублик анин описания 29.У,1972 второбретения Иностранец Виллиам френцис ВИ еи Заявит СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМАНТИЛ КАРБОКСАМИДОф ЕН ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТтся к способу получения амантанкарбоновой кис 3СН-СООВ исследователей привлеводные адамантана, не проявляют интересные ойства, поэтому их поие свойств приобретаетИзвестны некоторые нового ряда имеющие 10 Нтрифтормеодин замеСт С 4 или о другой во- редставляют- водород, галоидтил, причем, еслиститель алкилалкоксил С - С,дород, или обаалкоксил Севз - водород или а4 - водород или а гд сн-соовМН - С С 4,лкилки л С - С.,л С - С 4. Способ заключаетсяствующее замеще нноекислоты подвергают взаили бромангидридомкислоты в присутствии арода с последующим впродукта.Процесс целесообразнинертного органическогокого соединения, котороляется и акцептором га. де К Йь Кз и К 4 - водород Однако, эти соединения про низкую физиологическую актив По предлагаемому способу по соединения адама нтанового р щие высокой биологической имеющие общую формулу:являют оченьность.лучают новыеяда, обладаюактивностью и о проводить в среде растворителя или тае одновременно явчоидводорода, наприИзобретение относиновых замещенных адлоты.Большое вниманиекают различные произкоторые из которыхфармакологические свлучение н исследованактуальное значение.соединения адамантаследующую структуру: том, что соответаминофенилуксусной модействию с хлордамантанкарбоновой цептора галоидводоыделением целевогомер пиридина или других безводных третичных аминов.В качестве инертных растворителей могут быть использованы ароматические углеводороды, например бензол или толуол.Получаемый эфир может быть превращен, например, в кислоту путем водно-щелочного гидролиза. Для полного выделения целевой кислоты целесообразно доводить рН среды до 4. Очистку целевого продукта ведут с использованием известных методов, например экстракции, перекристаллизации и т. п,Пример 1. 20 г метилового эфира 2-аминофенилуксусной кислоты растворяют в 150 мл сухого пиридина и полученный раствор охлаждают до 0 С. После этого к раствору при перемешивании и охлаждении медленно добавляют 28 г 1-адамантилкарбонилхлорида. По окончании добавления этого соединения реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 час. Затем солянокислую соль (гидрохлорид) пиридина отделяют фильтрованием, к фильтрату добавляют необходимое для осаждения количество воды. Выпавший осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием и очищают перекристаллизацией из водного этанола. Метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо)- фенилуксусной кислоты имеет вид бесцветных призматических кристаллов с т. пл. 130 - 131 С.П р и м е р 2. К перемешиваемому раствору свежеприготовленного метилового эфира 2-амино-метилфенилуксусной кислоты (7,5 г) в 150 мл сухого пиридина добавляют одной порцией 8,4 г 1-адамантилкарбонилхлорида при температуре реакционной смеси 25 - 30 С. После этого смесь перемешивают в течение 15 мин для завершения реакции и обеспечения кристаллизации гидрохлорида пиридина, Полученную таким образом реакционную смесь разбавляют 200 мл водывыпавший осадок отделяют фильтрованием и получают в итоге желаемый метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо) - 4- метилфенилуксусной кислоты с т, пл. 144 - 145 С. П р и м е р 3. К смеси 17,7 г метилового эфира 2-амино- трифторметилфенилуксусной кислоты и 200 мл сухого пиридина добавляют в один прием 1-адамантилкарбонилхлорид в количестве 15,1 г. Далее реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 5 мин для завершения реакции. В течение этого времени происходит выделение из раствора кристаллического гидрохлорида пиридина, Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды и перемешивают при комнатной температуре до выпадения в осадок твердого кристаллического вещества. Этот осадок отделяют фильтрованием два раза, промывают 50 мл воды и сушат в вакууме до постоянного веса. Полученный метиловый эфир 2- (1-адамантилкарбоксамидо) -4- трифторметилфенилуксусной кислоты имеет т, пл. 120 - 122 С.50 55 60 65 раствора выпадает вязкий, маслообразный осадок). Водный слой декантируют и оставшееся масло обрабатывают 150 мл диэтилового эфира (при перемешивании и растирании). Масло постепенно закристаллизовывается. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо) -4,5-диметоксифенилуксусной кислоты с т. пл. 149 - 150 С.П р и м е р 7. К перемешиваемому раствору 16,6 г метилового эфира 2- (2-амино-трифторметилфенил) - пропионовой кислоты в 100 мл сухого пиририна добавляют в один прием 13,9 г 1-адамантилкарбонилхлорида П р и м е р 4, К раствору 6,4 г метиловогоэфира 5-фтор-аминофенилуксусной кислотыв 150 мл сухого пиридина добавляют в один прием при перемешивании и охлаждении 7,2 г 5 1-адамантилкарбонилхлорида, Реакционнуюсмесь интенсивно перемешивают 3 - 5 мин, а .затем разбавляют 400 мл воды для осаждения твердого кристаллического осадка. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой 10 и сушат в вакууме до постоянного веса. Получают метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо) -5-фторфенилуксусной кислоты с т. пл, 140 - 142 С.Аналогично из метилового эфира 2-(2-ами нофенил) -пропионовой кислоты и 1-адамантилкарбонилхлорида получают метиловый эфир 2- 12- (1-адамантилкарбоксамидо) - фенил)-пропионовой кислоты, имеющий температуру плавления 97 - 99 С. При омылении это го продукта 0,1 н, раствором гидроокисинатрия получают свободную 2-2-(1-адамантилкарбоксамидо) -фенил -пропионовую кислоту, имеющую после перекристаллизации из водного этанола т. пл. 190 в 1 С.25 Пример 5. К смеси 9,7 г метиловогоэфира 5-метокси-аминофенилуксусной кислоты в 80 мл сухого пиридина добавляют при перемешивании и охлаждении 9,9 г 1-адамантилкарбонилхлорида. Спустя 2 мин из рас твор а выпадает осадок гидрохлорида пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин, после чего разбавляют 300 мл воды, Выпавший в осадок -ч в ифю чов эия ионэЛэЫинэфиэяоэщ- (ои 55 -иивэяоуйвявихнвипив) - биффи ичяоьиэктровывают, дважды промывая водой (порциями по 100 мл), и сушат,до постояиного веса. Неочищенный продукт имеет т. пл.163 в 1 С.40 П р и м е р 6. К перемешиваемой смеси21,8 г метилового эфира 2-амино,5-диметоксифенилуксусной кислоты в 150 мл сухого пиридина добавляют 19,2 г 1-адамантилкарбонилхлорида при температуре реакционной 45 смеси на уровне 30 С с помощью водно-ледяной бани. По окончании добавления 1-адамантилкарбонилхлорида реакционную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, а затем разбавляют 400 мл воды (из25 Составитель Г. АндионТехред А. Камышникова Корректор Т. Бабакина Редактор О, филиппова Заказ 1424/17 Изд.613 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская аб., д, 4/5 пр. Сапунова, 2 Типография,при температуре реакционной смеси на уровне 30 - 40 С. После этого смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. При этом происходит постепенное выпадение в осадок гидрохлорида пиридина. Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды и отфильтровывают выпавший осадок. Выделенным таким образом твердый продукт перекристаллизовывают из водного этанола и получают метиловый эфир 2-12- (1-адамантилкарбоксамидо) -4 - трифторметилфенил - пропионовой кислоты в виде бесцветных пластинчатых кристаллов с т. пл. 121 - 122 С,П р и м е р 8. К перемешиваемому раствору 17,6 г метилового эфира 2-(2-амино-трифторметилфенил)-гексановой кислоты в 50 ггл сухого пиридина добавляют в один прием 12,3 г 1-адамантилкарбонилхлорида при 30 - 45 С. Полученную смесь перемешивают в течение примерно 1 час при комнатной температуре (при этом выпадает в осадок гидрохлорид пиридина). Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды, тщательно перемешивают и выпавший осадок отфильтровывают. Полученное твердое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из водного этанола и получают чистый метиловый эфир 2-12-(1- адамантилкарбоксамидо) -4- трифторметилфенил)-гексановой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т, пл. 127 - 128 С.П р и м е р 9. 3,02 г 2-аминофенилуксусной кислоты растворяют в 50 мл сухого пиридина, Полученный раствор охлаждают до 0 С и медленно добавляют к нему при интенсивном перемешивании и охлаждении 3,97 г 1-адамантилкарбонилхлорида. По окончании добавления указанного реагента реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час (при этом выпадает в осадок гидрохлоридпиридина, являющийся одним из продуктов реакции, Осадок отфильтровывают, фильтрат разбавляют 250 лгл воды и полученный водный раствор несколько раз экстрагируют хлороформом (250 мл) для извлечения целевого продукта. Хлороформенный экстракт промывают водой (тремя порциями по 250 лл), сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном остаточном давлении досуха. Остаток после упа ривания хлороформа очищают методом распределения между водным раствором бикарбоната натрия и диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, подкисляют 6 н, соляной кислотой до рН ниже 4 и выпавший в осадок 10 твердый кристаллический продукт отфильтровывают. Полученное кристаллическое вещество белого цвета перекристаллизовывают из водного этанола и получают 2-(1-адамантилкарбоксамидо) -фенилуксусную кислоту в виде 15 бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл.230 в 2 С. Предмет изобретения Способ получения производных адамантил 20 карбоксамидофенилуксусной кислоты общей формулы:30 где К, и К - водород, галоид, трифторметил, причем, если один заместитель алкил Сг - С 4, илиалкоксил Сг - С 4, то другой водород, или оба представляют35 собой алкоксил С - С,Кз - водород или алкил С - С,К 4 - водород или алкил С - С,отгичающийся тем, что соответствующее замещенное аминофенилуксусной кислоты под 40 вергают взаимодействию с хлор- или бромангидридом адамантанкарбоновой кислоты вприсутствии акцептора галоидводорода с последующим выделением целевого продуктаили превращением его в кислоту или алкило 45 вый эфир известными приемами,