332619

гЭОПИСАН ЙИЗОБЕЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 332619 Сокз Советских Социалистических Республик31,Ч 111,1970 ( 146259023 аявле т 04,1 Х.1969,21624 ЛУ 69, Италия и Комитет по дела зобретеиий и открытий УДК 547,9,07(088.8) Опубликовано 14.111.1972. Бюллетень1 и Совете уинистров СССР Дата опубликования описания 14,1 Ч.19 Л вторытзобретсшя Иностранцы иджи Берна 1 тди, Роберто Кастиглионе и Винченцо Колонн(Италия) 1 ностраина 5 11 прма еСочиета Фармасеутики Италиааявител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХАОРМЕ 1 ИЛЕНТЕ 1 РАЦИКАИНОВЬ САОЖНЫХ ЭФИРОВ11 зобрстсние относится к п мстилентстрациклиновых ело промежуточных продуктов дл тивных в фармацевтическом изводиых тетрациклииа. олученшо хлоркиых эфиров - я получении акотношении праХ а 1 ОЩС 11,).,1ОИИзвестен способ полу трациклиновых сложны щийся в том, что соотв ныс 5-окситетрациклина нической кислотой, сод 1 - 10 атомов углерода, сульфокислоты, этаисул ристоводородиои кисло производное 5-окситетр1 а-хлор-тстрациклин -6 вергая его взаимодейс кислотой, такой как ме кислота. чсипя хлорметилситех эфиров, заключааетствующпе производобрабатывают оргасркащей в молекуле в присутствии мстаиьфокислоты или фтоты, В сваю очередь, ациклина получают из 12-гемикеталя, подтвшо с алкилсульфотан- или этзнсульфоской кислоты, со. атомов углерода; лора или браа тстрацикл ин,12(С0 б 1 Н 2 лагаемому способу рациклпновыс слал 2-гемикеталя тетра ключая промежуто роизводиого 5-оксложные хлормет ры общей формулы получают хлорные эфиры, исциклина, в одну иую стадшо поситетрациклина. 2 лентетрациклиЯО О ОН О По предметилентетходя из 6,стадию, ислученияПолучаютновые эфи где К - радикал оргаиич держащий 1 - 10 Х - атом водорода,Для этого 11 а-клар-окс гемикеталь формулы хсн, о он щснгде Х - имеет приведенные выше значения подвергают взаимодействию со смесью алкил сульфокислоты и органической кислоты, со10 15 20 25 30 35 40 45 Х СН 20 В ХСН 31 где К - радикал дергкащей от 1 доХ - атом водород пользованием смес органической кисло куле 1 - 10 атомов выделением целево приемами, оглссчаю упрощения процесс ро держащей 1 - 10 атомов углерода. Целевой продукт выделяют известными приемами,Полученный слогкный моноэфир затем могкпо дехлорировать восстановлением для получения активных фармацевтических тетрациклиновых соединений.Реакцио проводят прп температуре от 5 до 50"С в течение 5 - 25 час, причем 11 а-хлор- деметпл-дезокси - 6 - метплен - тетрацпклин 5-моноэфир получают в виде свободного основания пли одной из его солей.П р и м е р 1. 11-а-хлор-б-деметил-дезокспб-метплен-ацетилокситетрациклин.50 г 11 а-хлор-окситетрацпклин,12-гемикеталя суспендируют в 250 мл ледяной уксусной кислоты, затем добавляют 250 лсл метансульфокислоты. 11 олученный раствор оставляют стоять 16 час при комнатной температуре, после этого выливают в 10 л эфира, Наполовину маслянистый, темно-коричневый осадок фильтруют через пластинку пз пнфузорной земли, далее растворяют в бутаноле и обесцвечпвают активированным углем. Образующийся прозрачный светло-желтый раствор концентрируют под уменьшенным давлением и разбавляют диэтпловым эфиром. 11 осле высушпьанпя получают 50 - 55 г сырого по сепенп чистоты мезилата 11 а-хлор-деметил-б-дезокси-метилен - ацетилоксптетрациклина,У=0,70 г по данным хроматографии на бумаге Ватмана1; буферирование производят до рН 4,6 буфером Мак-Элвейна с применением в качестве разбавителя верхнего слоя смеси следующих растворителеи: метилизобутилкетон - этилацетат - н.бутанол - вода (80: 80: 35: 88).Для обнаружения пятен с помощью лампы Вуда диск предварительно обрызгивают 157 о-ным водным раствором Ма 5,04, Свободное основание, полученное из мезилага известным способом, применяемым в химии тетрациклинов, показывает максимумы в ультрафиолетовом свете при 238, 282 и 382 ммк в смеси метанола с 0,01 н.хлорпстоводородной кислотой (1: 9) и прп 235, 280 и 393 ммк в 0,01 н. растворе гидрата окиси натрия.Инфракрасный спектр (бромистый калий) показывает максимум в пределах 3410 и 3458 слс- и другие максимумы при 1755, 1650, 1612, 1535, 1230 см - ,Спектр ядерного магнитного резонанса имеет следующие характерные сигналы:сн,соо 62,03 СН ( 35,488М(СН), о 2,43о 6008Ароматические протоны б 6,9 - 7,8 и.5.сульфосалицилат имеет максимумы в инфракрасном спектре у 3340, 1765, 1740, 1675, 1640, 1280, 1220, 1160 и 1050 слс в .Спектр ядерного магнитного резонанса показывает следующие характерные сигналы: СН,СОО 2,13 ( о 5,5 Ы(СНь)г о 2 98 1 36 0 тические протоны 6 6,8 - 8,2 и П р и м е р 2. 11 а-хлор-б-деметил-дезоксиб-метилен-пропионилокситетрациклин.Аналогично примеру 1, но применяя пропионовую кислоту, получают 11 а-хлор-б-деметпл 4-дезокси-б-мегилен-пропионпл - оксптетрациклин-мезплат (К 1=0,80) и затем пре. вращает его в свободное основание.11 р и м е р 3, 11 а-хлор-деметил-дезоксиб-метплеп-Ь-бутп 1 гилокситетрациклин.Аналогично примеру 1, но применяя масляную кислоту взамен уксусной кислоты, получают 11 а-хлор-б-деметил-б-дезокси-б-метплен-бутирилокситетрациклин-мезилат (Ю= =0,90), который превращают в свободное основание.П р и м е р 4. 11 а-хлор-деметпл-дезокспб-метплен-пзобутирплоксптетрациклин.По примеру 1, но применяя изомасляную кислоту взамен уксусной кислоты, получают 11 а-хлор-деметпл-дезокси-б-метилен- изо. бутирилокситетрациклин - мезилат, который превращают в свободное основание,П р и м е р 5. 11 а-хлор-б-деметил-дезоксиб-метплен-ппвалилокситетрациклин.Аналогично примеру 1, но применяя трпметплуксусную кислоту, получают 11 а-хлор.бдеметпл-б-дезокси-б-метилен- пивалилокситетрациклин-мезилат, который превращают затем в свободное основание,П р и м е р б, 11 а-хлор-деметил-дезоксиб-метилен-каприлокситетрациклин,Аналогично примеру 1, но применяя вза. мен уксусной кислоты каприловую, получают 11 а-хлор-деметил-дезокси -б - метилен - 5 . каприлокситетрациклин-мезилат и затем превращают его в свободное основание,П р и м е р 7. 11 а-хлор-деметил-дезокси- метил ен-диэтил а цетилокситетр а цикл ин.Аналогично примеру 1, но применяя днэтилуксусную кислоту взамен уксусной, получают 11 а-хлор-деметил-дезокси-метилен- диэтилацетилокситетрациклин-мезилат и затем превращают его в свободное основание,Предмет изобретения 1. Способ получения хлорметилентетрацик.линовых сложных эфиров общей формулы 0органической кислоты, со0 атомов углерода;а, хлора или брома, с исалкплсульфокислоты иы, содержащей в молеглерода, с последуюш,имо продукта известнымисийся тем, что, с цельюи повышения выхода ц332 В 9 ОН СОЫН 2 НО О ОН О Составитель Г, КонноваТехред А. Камышникова Корректор Н. Шевченко Редактор О. филиппова Заказ 944/13 Изд. М 366 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 левого продукта, 11 а-хлор-окситетрациклин 6,12-гемикеталь формулыХ СНз О ОН ЩСЩ 21 где Х - имеет указанные выше значения,обрабатывают смесью алкилсульфокислоты и органической кислоты, содержащей в молекуле 1 - 10 атомов углерода.5 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вкачестве алкилсульфокислоты применяют метансульфокислоту или этансульфокислоту.