320119

"с Огас,;, ; -,32 ОП 9 О П И- С"АлйИ Е сСоюз СоветскизСециалистическизРеспублик ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТ ЕН ТУЗависимый от патента-Заявлено 29.1.1969 ( 1300947/23-4)Приоритет 30.1,1968,Р, ПНР МПК С 070 57/48 Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров СССРОпубликовано 02.Х 1,1971. Бюллетень33 УДК 547.857,4,07(088.8) Дата опубликования описания 5.1 Ч.1972 Авторыизобретения Иностранцы Марта Краевска и Рышард Поляновски(Польская Народная Республика) Иностранная фирма Краковски Заклады фармацевтичне Полфа Пшедсибиорства ПаньствовеЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИАЛКИЛКСАНТИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХИз,Я- СН-СЫ-СН 2-К)1 Ву,5 ОПредлагается способ получения соединенийобщей формулы И С - К-С=О СН -СН ояГСН 2-Сн-СНзя О=с с-Я 1 В сн он ЯрС-Ж-С-У20 0 30 Изобретение относится к способу получения соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности. где Л-алкильный радикал с 1-3 атомами углерода. Способ состоит в том, что к раствору соли теофиллина при температуре от 15 до 30 С прибавляют продукт конденсации эпихлоргпдрина и аминоалканола в присутствии низко- молекулярного спирта с последующим выделением целевого продукта известными приемами. С целью упрощения процесса, предлагается способ получения 1,3-диалкилксантиновых производных с использованием легко доступных исходных веществ.Способ заключается в том, что соединения общей формулы 10где Рт и Р - алкильный радикал, а Йз и 1 т 4 - одинаковые или различные и представляют собой водород, алкильный радикал, оксиалкильный радикал или гетероциклическое кольцо с одним атомом азота, получают путем конденсации производных урацила общей формулы МВ 2 25 где Кт и К имеют указанные значенияамином общей формулыгде Вз и К 4 имеют так же указанные значения. Конденсацию проводят в присутствии органического растворителя при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства.Полученное таким образом соединение общей формулы 0 ВННСН 2 СНСН-К,кн, онМ 10 где Кь Кь Кз и Й 4 имеют указанные значения, подвергают циклизации при нагревании с формамидом, этилфторформиатом ичи муравьиной кислотой, причем в последнем слу чае образующееся сначала формильное производное нагревают в присутствии щелочи с последующим выделением целевого продукта в виде основания или его соли известными приемами. 25Пример 1,5,24 г 1,3-диметил-амино- (3-хлор-оксипропил)-аминоурацил, нагревают с 2,02 г дни-пропиламина и 1,38 г карбоната калия в 30 мл метилового спирта при температуре 30 кипения реакционной смеси в течение 3 час. Затем реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший хлористый калий и выделяот из фильтрата продукт путем насыщения его газообразным хлористым водоро дом. Полученный таким способом дигидрохлорид 1,3-диметил-амино- (3-пропиламин-оксипропил) -аминоурацила представляет белое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде и горячем метаноле, нераство римое в этилацетате, ацетоне, диэтиловом эфире, бензоле и хлороформе. Температура его плавления составляет 228 - 230 С с разложением. Выход 91%, 2,0 г дигидрохлорида обрабатывают 0,4 г гидроокиси натрия, раст воренными в 20 мл этанола, выпавший хлористый натрий отфильтровывают, этанол полностью отгоняют от фильтрата. Оставшееся масло представляющее собой свободное основание, нагревают с обратным холодильником 10 мин с 5 мл формамида, избыток формамида отгоняют при пониженном давлении. Оставшееся масло, представляющее собой сырой 7- (3-ди-и-пропил амин-оксипропил) -теофиллин, очищают кристаллизацией из этанола. Выход сырого продукта - 84%. После перекристаллизации т. пл. продукта 127 - 128 С.Пример 2.5,24 г 1,3 - диметнл.4-амино- (У-хлор- оксипропил) - аминоурацила нагревают с 15 мл бетаметил-аминоэтанолом в 15 мл метанола при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 час, Затем растворитель и избыток аминоспирта отгоняют,50 55 60 оставшееся масло очищают растворением в воде, нейтрализацией раствора бикарбонатом натрия и выпариванием досуха, Продукт в виде светлооранжевого масла, представляк)- щий 1,3-диметил-амино-(3-метилоксиэтиламин-оксипропил) -аминоурацил нагревают с обратным холодильником с 10 мл формамида. Избыток формамида отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают никотиновой кислотой, которая осаждает никотинат 7-(3-метилоксиэтиламин-оксипропил) -теофиллина. Его выделяют и очищают кристаллизацией из 90%-ного этанола. Т. пл. продукта 181 - 183 С.Пример 3.5,24 г 1,3-диметил-амино- (3-хлор-оксипропил)-аминоурацила нагревают с 15 мл морфолина в течение 3 час при температуре кипения реакционной смеси. Избыток морфолина отгоняют при пониженном давлении, оставшееся масло очищают способом, указанным в примере 2. После отгонки хлороформа масло кристаллизуют из метанола и получают 1,3-диметил- амино-(3 - морфолиноксипропил)-аминоурацил с т. пл. 11 - 173 С, Выход 90%. Продукт в виде белого кристаллического вещества легко растворяется в воде, умеренно растворяется в горячем мета- иоле и горячем этаноле, нерастворим в диэтиловом эфире, ацетоне, этилацетате и бензоле. 1,0 г продукта нагревают с обратным холодильником с 10 мл этилортоформиата 10 ил уксусного ангидрида, затем избыто. реагента и растворителя отгоняют при пони женном давлении, а остаток кристаллизую 1 из этанола. Продукт представляет 7-(3-морфолин-оксипропил)-теофиллин с т. пл, 156 - 158 С (согласно известным данным, т, пл. этого соединения 150 - 151 С) .Пример 4.3,0 г 1,3-диметил 4-амино-(3-морфолин. оксипропил) -аминоурацила, полученного способом, указанным в примере 3, нагревают с обратным холодильником 2 час с 15 мл муравьиной кислоты. Затем избыток муравьиной кислоты полностью отгоняют при понижен. ном давлении, оставшееся масло кристаллизуют из метанола, Получают формиат 1,3-диметил-фар миламин- (3 -морфолин- окси. пропил)-аминоурацила с т, пл. 156,5 - 158 С с разложением (выход 88%). 2 г продукта нагревают с обратным холодильником 30 мин в этаноле, содержащем несколько капель концентрированного водного раствора едкого натрия. Затем этанол отгоняют, остаток (выход 83%) перекристаллизовывают из метанола, получают 7-(3-морфолин-оксипропил-) -теофиллин с т. пл. 156 - 158 С,Пример 5.5,24 г 1,3-диметил-а мино- (3-хлор-окси пропил)-аминоурацила нагревают с обратным холодильником 2 час с 15 мл н-бутиламина, затем избыток амина отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают. способом, указанным в примере 2, После отгонки хлоО Ма где К, и К имеьот указанные значения, конденсируют с амином общей формулы"КзН - ХК 415 где Ка и Кч имеют указанные значения, и полученное соединение общей формулы: Предмет изобретения О Я, тесн снсн -кя, ИИ, ОН ЕИ-СН,-Н-СН, У"КСН ОН В О 30 где Кт и К 2 - алкильный радикал, а Ка и К 4 - одинаковые или различные и представляют водород, алкильный радикал, оксиалкильный радикал или гетероциклическое кольцо с одним атомом азота, отличающийся тем, 35 что, с целью упрощения процесса, производное урацила общей формулы Составитель Л. МалышеваТехред 3, Тараненко Редак ор Е, Гончар орректор Т. Гревцова Заказ 646/18 Изд.266 Тираж 473 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретении и открытий прп Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская иаб., д. 4/6 Типография, пр. Сапунова,5роформа получают масло, представляющее 1,3-диметил-амино-(3-н-бутиламин- оксипропил)-аминоурацил с выходом 91%.3,0 г этого масла нагревают с обратным холодильником 10 мин с 10 мл формамида, затем избыток последнего отгоняют полностью при пониженном давлении, остаток очищают кристаллизацией из атанола. Выход сырого продукта 85%. После перекристаллизации 7- (3-н - бутиламин- оксипропил) - теофилл а т. пл. 139 - 141 С. Способ получения 1,3-диалкилксантиновыхпроизводных общей формулы где Кт, К 2, Кз и К 4 имеют указанные значения, циклизуют с последующим выделением целевого продукта в виде основания илп его соли известными приемами.2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что конденсацию ведут в органическом растворителе при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства.3. Способ по и. 1, от,гсгчаюи(ийся тем, что циклизацию ведут при ььагревании с форма- мидом, этилфгорформиатом или муравьиной кислотой.