Способ получения гидрохлоридов (-) -арил аминомасляных кислот

1 Т 21047 А СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 1)ю С 07 С 227/32, 229/3 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯ РИ ГКНТ СССР иОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН О К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(56) Сытинский И.А, ГАМК в деятельности нервной системы, Л.: Наука, 1972, с. 129.Авторское свидетельство СССР ЬЬ 1432051, кл. С 07 С 101/04, 1988.Авторское свидетелсьство СССР М 1413899, кл, С 07 С 101/04, 1988.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ (-)- Р-АРИЛ- у -АМИНОМАСЛЯНЫХ КИСЛОТ(57) Изобретение относится к аминокислотам, в частности к получению гидрохлоридов (-)- Р-арил.у -аминомасляных кислот общей формулы; НС - Н 2 И - СН 2-СН(Аг) -Изобретение относится к органической химии, а именно к получению асимметрическим синтезом оптически активной (+ В-фенил- у-аминомасляной кислоты и ее аналогов, замещенных в ароматическом кольце, которые могут быть использованы в синтезе лекарственных препаратов.Известно, что сама незамещенная ффенил- у -аминомасляная кислота (ее гидрохлорид) является ценным лекарственным препаратом (фенибут), Все производные уаминомасляной кислоты являются потенциально физиологически активными соединениями. В ряду производных у-аминомасляной кислоты (ГАМК) выделяется Р- фенил-ГАМК и ее циклический амид: 4-фенил-пиролидон. Они обладают рядом СНг - С(0)-ОН, где Аг = СБН 5, 4 - СНЗС 6 Н 4, 4 - СНЗОС 6 Н 4 или 3-(ЙН 2 НО) - С 6 Н 4- обладающих противосудорожной активностью, транквилизирующими и седативными свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - увеличение выхода целевых продуктов. Синтез ведут реакцией ментилового эфира коричной кислоты или ее замешенного производного с нитрометаном в условиях межфазного катализа в присутствии (С 2 Н 5)4 Ф Вгв среде (НзС)2 МНС (О)Н с последующим гидрированием промежуточного нитропроизводного в присутствии скелетного никелевого катализатора и гидролизом полученного аминоэфира НС при кипении. Выход 55 - 770. Эти условия увеличивают выход целевых продуктов до 55 - 770 (против 30-450) и исключают стадию дробной кристаллизации с (-)-.-,фенилэтиламином, 1 табл,важных особенностей, противосудорожной активностью, транквилизирующими, седативными, адренолитическими свойствами и рассматриваются как медиаторы торможения. В молекуле Р-фенил-ГАМК есть асимметрический центр, обусловливающий потенциальную оптическую активность этой кислоты. Э нантиомеры ф-фенил-ГАМК (БФГАМК) оказывают различное физиологическое воздействие.Однако расщепление ВФГАМК на оптические антиподы остается довольно сложной и. трудоемкой задачей,Известен способ получения энантиомеров БФГАМК взаимодействием (+) или (-)- а-фенилэтиламина с М-карбобензокси- фРп- у-.аминомасляной кислотой в этаноле споследующим выделением диастереомерных солей (+) или (+ а-фенилэтиламина и М-КБЗ-БФГАМК дробной кристаллизацией, а также систем и последующим снятием КВЗ-группы гидролизом соляной кислотой; либо такой же кристаллизацией, но солей И-бензоил-ВФГАМК с (+) - или (+ а-фенилэтиламином. При этом химический выход антиподов БФГАМК (ее гидрохлоридов) составляет: в случае й-КВЗ замещенной БФГАМК - 30 о , для (-) гидрохлорида БФГАМК, в случае й-бензоил-БФГАМК - 45 О для того же антипода,Таким образом, недостатками метода являются невысокие выходы оптически активных БФГАМК, а также сложность проведения процесса.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта,Поставленная цель достигается согласно способу, заключающемуся в том, что оптически активный ментиловый эфир коричной кислоты обрабатывают нитрометаном в условиях межфазного катализа с последующим восстановлением полученного продукта присоединения и гидролизом соляной кислотой,Взаимодействие нитрометана с эфирами коричной кислоты протекает в условиях межфазного катализа (МФК) с достаточно высокими выходами, Для синтеза с ментиловым эфиром отработаны условия проведения реакции. Варьируются температура, время реакции, катализатор, растворитель, Наиболее подходящим являются проведение реакции в среде ДМФА, в качестве катализатора используют тетраэтиламмоний бромид.Предлагаемый способ отличается от известного тем, что 3-арил-у- аминомасляные кислоты получаются асимметрическим синтезом, - в качестве исходного продукта берется ментиловый эфир коричной кислоты, обрабатывается нитрометаном в условиях МФВ с последующим восстановлением и гидролизом соляной кислотой,Использование ментилового эфира в качестве исходного соединения для получения оптически активных аминокислот сходной структуры неизвесно и позволяет получить указанные соединения с высокими выходами более простым способом.П р и м е р 1, а) К раствору 11 г (0,041 моль) ментилового эфира коричной кислоты (1 а), 10 г (0,164 моль) нитрометана, 0,9 г (0,0041 моль) бромида тетраэтиламмония в 50 мл ДМФА прибавляют 8,2 г (0,059 моль) карбоната калия. Смесь перемешивают при 60 - 80 С в течение 40 мин. Затем реакционную смесь фильтруют, добавляют 50 мл воды, экстрагируют бензолом, сушат М 930 а,Бензол частично упаривают, добавляют гексан (20 мл), Выпадают белые кристаллы мен 5 тилового эфира ф-фенил-у -нитромаслянойкислоты (11 а).-55,9 (0,99, хлоРофоРм).Найдено, : С 69,9; Н 8,9; М 4,010 С 20 Н 2904 МВычислено. : С 69.2; Н 8,4; й 4,0.б) Взвесь 3 г скелетного никелевого катализатора в 50 мл метанола насыщают водородом при комнатной температуре и15 энергичном встряхивании, затем прибавляют раствор 3 г (0,009 моль) (11 а) в 10 млметанола. Гидрирование проводят при 40 Си сильном встряхивании до полного насыщения смеси водородом. Катализатор уда 20 ляют фильтрованием, метанол отгоняют ввакууме. Остаток промывают ацетоном икристаллизуют из водного этанола.Получают белый порошок ментиловогоэфира Р-фенил-у -аминомэсляной кислоты25 (111 а).Выход 2,8 г (95), т, пл. 215 С,Найдено, о : С 75,0; Н 9,5, М 4,2С 2 оНз 1 ИО 2 СВычислено, О : С 75,7; Н 9,78; М 4,42 Для30 11 а(а д=-57,37(0,38; вода, метанол =1:1).в) Кипячением 11 а с 20 -ным растворомсоляной кислоты в течение 5 ч и последующей экстракцией бензолом, отгонкой водыв вакууме выделяют гидрохлорид (-)- Р -фе 35 нил- у-аминомасля ной кислоты (Иа), Иа неоднократно и ром ыва ют на фильтреацетоном (до отрицательной реакции наментол по ТСХ).Выход 77 о , ( а) д = -3,2 (6,0; ментол),40 Найдено, о : С 55,8; Н 6,6; й 4,5С 1 0 Н 14 Й 02 С 1Вычислено, : С 55,68; Н 6,5; й 4,5П р и м е р ы 2 - 4. Соединения Иб-гполучены аналогично Иа по описанной ме 45 тодике.В таблице приведены данные элементного анализа и удельного вращения гидро-хлоридовр - А - у - аминомасляных кислот(1 Ч а-г),Формула изобретения50 Способ получения гидрохлоридов (-)-Рарил- у-аминомасляных кислот общей формулы НОН 2 й-СН 2 - СН (Аг) - СН 2-СООН,где Аг - СбНБ, 4-СНзСБНа,4-СНзОС 6 На или З.(ИН 2 дхНС 1)ЯМ асимметрическим синтезом, вклю 55 чаощий стадию гидролиза соляной кислотой при температуре кипения реакционнойсмеси, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с цельюувеличения выхода целевого продукта, ментиловый эфир коричной кислоты или ее со1721047 ответствующее производное обрабатывают нитрометаном в условиях межфазного катализа в присутствии тетразтиламмонийбромидэ в среде диметилформамида с(С, иетанол) Элементный анализгБрутто-Формула Выход, 2а/ Пример Лг Выциспено, 2 Найдено, 2 55,68 6,5 6,5 57,5 7,0 6,1 56 юО 6.5 6 5 57,6 7,5 6,7 Сы Н,НО С 77 1 Ч РЬ 53,8 6,5 5,744,9 6,9 10,5 54,2 69 6,045,2 6,3 10,5 Сн НН 01 С 1 Составитель Л. ГеофореРедактор А, Козориз Техред М.Моргентал Корректор С. Черни Заказ 926 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г; Ужгород, ул.Гагарина, 101 1 Чв 4 СН 104 Н 4 78 1 Нв 4 СН 10 С 484 58 )Чт 3(НН НС 1)- 55С 4 Н+ 187-90172-4134-5197-200"3,5(0,5) -5,2(0,8) "614(Ое 6) -4,4(0,5) последующим гидрированием промежуточного нитропроизводного в присутствии скелетного никелевого катализатора и гидролизом полученного аминоэфира, 5