Способ получения тиотетроновой кислоты

СНИХ ЕСНИ СОЮЗ СОВОЦИАЛИСТИЧРЕСПУБЛ 333 32 ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯПРИ ГКНТ СССР КОМ ИТЕ ОТНРЫТ ОП НИ К и дукта хлор 0 С 1 Соок 8)Д. Органич1973, ч.1,подвергатрия в прческогой алкил Р 018909 14.01,86 ирый т сиаим й л(57) Изобрциклическимк получениюкоторая мосинтезе ан ЛУЧЕН го ме ченный(5 Н)еро- ости и С 2 азным те пр ы в вынов ново спол прод оким кисована та в пект еется евог аимо алкокфор прйстлы 0 с 1 соав САНИЕ ИЗОНТУ1(56) Бюлер К., Пирские синтезы, И,: Мис, 289-291.Европейский патенткл. С 07 Р 333/32,тение относится к гет соединениям, в части тиотетроновой кисло ет быть использована ибиотиков.,С целью пИзобретение относится способу получения тиотетр лоты, которая может быть в качестве промежуточного синтезе антибиотиков с ши ром действия. Целью изобретения явля ние выхода и качества цел дукта, что достигается вз вием алкилового эфира 3 хлорЕ-бутеновой кислотыыхода и качества целевогоалкиловый эфир 3-алкокси Е-бутеновой кислоты фор-л где К и К С, - .С-алкил, реакции с тиоацетатом на сутствии низшего алифати та при 20-60 С. Полученнь эфир 3-алкокси-тиоацет новой кислоты подвергают ствию с гидроксидом щело ла в присутствии воды. П соответствующий 4-алкокс фенон обрабатывают газоо в безводной уксусной кисл 60 С. 3 табл. где К, и К - алкил с 1-4 атом углерода,с тиоацетатом натрия в присутствиинизшего алифатического спирта при 2060 С, выделением полученного соответствующего алкилового эфира 3-алкокси 4-тиоацетоксиЯ-бутеновой кислоты,обработкой последнего гидроксидомщелочного металла в присутствии водыс последующей обработкой полученного4-алкокси(5 Н)-тиофенона формулыВО3 1512481где К, - имеет указанные значения,газообразным хлористым водородом вбезводной уксусной кислоте при 2060 С.5Пример 1.Получение метилового эфира 4-хлор 3-метоксиЕ-бутеновой кислоты.31,0 г (0,2 моль) метилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты смешивают со 106,0 г (1,0 моль) триметилового эфира ортомуравьиной кислоты.Под аргоном при перемешивании добавляют 30,0 г ионообменной смолы Амберлит. При интенсивном газовьщелении температура реакции повьппаетсядо 40 С,После перемешивания в течение 5 чна тонкослойной хроматограмме нельзяболее обнаружить никакого аддукта. 20Отфильтровывают от ионообменной смолы,и остаток перегоняют в вакууме водоструйного насоса. Дистиллят смешивают с 1,0 г моногидрата и-толуолсульфокислоты и медленно нагревают 25одо 150 С, причем отгоняют метанол.Реакционную массу затем перегоняютв вакууме водоструйного насоса. Получают 24,7 г бесцветной жидкости ст.кип, 93 С (12 мм рт.ст.). Выход 3075%.ЯМР (СЛС 1 ), 3; 5, 16 (синглет, 1 Н)4,67 (синглет, 2 Н); 3,73 (синглет,6 Н),Получение метилово го эфира 3-метокси-тиоацетокси Е-бутеновой кис-,лоты.4,07 г (0,177 моль) натрия растворяют в 180 мл метанола и охлаждаютдо 0 С. К этому раствору прикапыва- ;0ют 13,47 г (0,171 моль) тиоуксуснойокислоты. Затем этот раствор при 0 Ссмешивают с раствором, 29,15 г(0,150 моль) метилового эфира 3-метокси-хлорЯ-бутеновой кислоты в40 мл метаноле. Оставляют дополнительно перемешиваться в течение ночипри комнатной температуре. Отфильтровывают от осадившейся соли, растворитель выпаривают на ротационном испарителе и для осапдения оставшейсясоли смешивают с небольшим количеством метиленхлорида,После отфильтровывания, выпаривания растворителя и высушивания остат ка в высоком вакууме получают 36,53 г"окрашенной в желтый цвет жидкости ссодержанием вещества, согласно гельхроматографии (СС) 82,8 ., Это соответствует 30,25 г 100%-ного продуктаили 98,7% выхода, Т.кип, 95 С/0,2 ммрт.ст.ЯМР (СС 1 300 МГц), 82,36(М , 12); 162 (35); 130 (80); 43 (100).Получение 4-Метокси-(2 Н)-тиофенона.35,77 г (0,145 моль) метиловогоэфира 3-метокси-тиоацетоксиЕбутеновой кислоты (82,87) при перемешивании смешивают с раствором 12,20 г(0,217 моль) КОН в 45 мл воды. Спустя примерно 30 мин вьщеляется окрашенное в желтоватый цвет твердое вещество. Этот продукт отсасывают нанутче и после кратковременного высушивания перекристаллизовывают из20 мп метанола. Получают 15,0 г белого цвета продукта с т.пл. 90-91 С(гель-хроматограмма; 97,37). Это соответствует выходу 77,47.ЯМР (СРС 1, МГц), 8 : 3,87 (синглет, ЗН); 3,91 (синглет, 2 Н); 5,49(табл.2) .Получение тиотетроновой кислоты.2,60 г (0,0194 моль) 4-метокси 2(5 Н)-тиофенона (96,37) растворяютов 30 мл уксусной кислоты и при 40 Снасьпцают газообразным хлороводородом.Реакционную смесь перемешивают приэтой температуре в течение 16 ч. Затем уксусную кислоту концентрируютна ротацианном испарителе под вакуумом. Сырой продукт промывают 10 млтолуола, отсасывают на нутче и высушивают в высоком вакууме. Получают2,13 г кристаллической тиотетроновойкислоты почти белого цвета с т.пл.120 С с содержанием (титрование ИаОН)вещества 99,5%. Это соответствует2,12 г 1007.-ного продукта или выходу 93,97.Получение целевого продукта в других условиях (табл.З).Таким образом, новый способ позволяет повысить выход целевого продукформула изобретения 15 С 1 СООТГ Т аблица 1 Т, С Алкоксиль- Сложно- Спиртная группа эфирнаягруппа Выход,Е Метил Бутил 98,7 94,5 Метанол 20 Бутанол 60 Метокси Бутокси Т а б л и ц а 2 Алкоксиль- Гидроксид Выход,йная группа щелочногометалла 77,4 72,9 Меток си КОНБутокси ИаОН Т а б л и ц а 31 Тиофенон Т, С Выход,Ж Метокси 40 93,3 Бутокси 60 92,8 Иетокси 20 93,1 Составитель Т.ВласоваТехред Л. Сердюкова Корректор М Шароши Редактор О.Спесивых Заказ 5915/59 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 5151 та до 92,8-93,33 против 753 у прототипа и улучшить чистбту целевого продукТа - содержание основного вещества 99,53 против 897Способ получения тиотетроновойкислоты, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что, с целью повышения выхода икачества целевого продукта, алкиловыйэфир З-алкокси-хлорЕ-бутеновой,кислоты формулы 24816где К, и К-С 1-С,-алкил,подвергают взаимодействию с тиоацетатом натрия в присутствии низшегоалифатического спирта при 20-60 С,полученный соответствующий алкиловыйэфир 3-алкокси-тиоацетокси-бутеновой кислоты выделяют и подвергаютвзаимодействию с гидроксидом щелоч 10 ного металла в присутствии воды споследующей обработкой полученного4-алкокси(5 Н)-тиофенона формулыВО3Огде К 1 имеет указанное значение,газообразным хлористым водородом вбезводной уксусной кислоте при 2060 С,