Способ получения 5 4-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) бутил -тетразола

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК С 07 В 257/04 ВУФ3;ьг 1;.) цИСАНИ БРЕТ АТЕНТ 5- 4-(4 ЕНОКСИ Б28063, клк. 1981,опу СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКР(71) Эли Лилли Энд Компани (13)(72) Винстон Стэнли Иаршалл (08)и Джон Помфрет Вердж (СВ)(56) Вгап Иеос ег а 1 1 Ье дхзрозг 1 опоГ РР 1, 557 12 асЫ (7- 3-4-асегу 1-3-Ьуйгохургороху)-4-охо-ргопу 1-4 Н-ЬепаоругапсаЬоху 11 с аЫ)п га 1апс Йое. - 1.РЬагщ. рЬагп 1 асо 1, 1981,198, р, 682-684,Агип 1 апзЬапа О. ей а 1. Бове 8 цапггагдчеизез оГ Йгц 8 апга 8 опхзгз.Вг 1.,. РЬаппасо 1, 1959, 14, р, 4857.ЕР С 07 С 65/32,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТИЛ-ОКСИ-ПРОПИЛФ ) УТИЛТЕТРАЗОЛА(57) Изобретение касается замещенных тетразола, в частности получения 5-4-(4-ацетил-окси-пропилфенокси)бутил тетразола (ТЗ) в качестве антагониста лейкотриенов, вызывающих аллергические реакции, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут конденсацией соответствующего нитрила с азидом щелочного металла в присутствии МНС 1 в среде инертного растворителя - К,И-диметилформамида приотемпературе от 60 С до кипения с обратным холодильником. Новый ТЗ имеет т.пл. 135-115 С и брутто ф-лу С 1 Б 40 з и при концентрации 310обеспечивает 503-ную антагонистическую реакцию в течение 60 мин, 1433412Изобретение относится к способуполучения нового соединения 5-4-(4-ацетил-окси-пропилфенокси)бутил.тетразола формулы5 0Н8сн,-с-Д-с-сн,-снег тН ИНо СЭНТ м"Н 30 который может быть использован в едицине в качестве антагонисталейотриенов, вызывающие аллергические еакции,Цель изобретения - разработка пособа получения антагонистов ейкотриенов, которые имеют более 20 ысокую активность по сравнению с, оединением, близким по структуре,П р и м е р 1. 5-Ь 4-(4-Ацетил- окси-пропилфенокси)бутил тетразол.Раствор из 20,73 г (75 ммоль) -(4-ацетил-окси-пропилфенокси) ентаннитрила, 14,63 г (225 ммоль) эида натрия и 12,04 г (225 ммоль) хлорида аммония в 200 мл диметило ормамида нагревают при 125 С в ечение 17 ч, После чего еще добавляют 9,75 г (150 ммоль) азида натрия и 8,02 г (150 ммоль) хлорида аммония и нагревание продолжают в течение еще 6 ч. 35Реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии и выпаривают в вакууме с получением тягучего емного масла. Остаток обрабатывают азбавленной хлористоводородной кис О отой и экстрагируют этилацетатом. лой этилацетата высушивают над сульатом натрия и выпаривают в. вакууме С получением масла, которое кристаллизируется при охлаждении. 45Кристаллы кипятят в этилацетате угля в течение 30 мин. Раствор отфильтровывают в горячем виде и фильтрат охлаждают с получением кристаллов оранжево-янтарного цвета. Кристаллы отфильтровывают, промывают зтилацетатом и получают 6,49 го целевого продукта, т.пл, 113,5-115 С. Элементный анализ. Вычислено, %: С 60,36; Н 6,97; И 17,60; 015,08.Ссб Н 2 Н 4 ОЭНайдено, %: С 60,14; Н 6,86;11. 17,75) 015,12. П р и м е р 2. Лейкотриеновыйантагонизм (ММРВ-А).Самцов морских свинок массой200-450 г убивают путем декапитации.Удаляют часть конца подвздошной кишки, просвет прочищают и ткань разделяют на сегменты размером 2,5 см.Сегменты подвздошной кишки помещаютв бикарбонатный раствор следующегосостава, ммоль/л: КС 1 4,6; СаС 12 Н О1,2; КНРО 1,2; МРБО 4 7 НтО 1 ф 2НаС 1 110,2; МаНСО 24,8; декстроза 10,с 0,Кроме того буферный раствор содержит 1 10 М атропина, чтобы подавить спонтанную активность подвздошной кишки, Указанную жидкость,которая имеет температуру 37 ф С,помещают в ванну и через нее пропускают воздушную смесь, состоящую из95% кислорода и 5% СО 2.В исследованиях с сырьем МРВ-А-6используют 1 10 М пиридилэтиламин,чтобы ослабить действие присутствующего гистамина наряду с действиембиологически .активных лейкотриенов.Изометрические измерения проводят напреобразователе силового перемещенияСвоза и записывают изменение силовоговоздействия.К тканям прикладывают пассивнуюсилу в 0,5 г,После соответствующего периодауравновешивания получают единыесубмаксимальные контрольные реакциикак на МРВ-А, так и на ЬТБ 4 (лейкотриены).После пятиминутной выдержки подвздошной кишки действия экспериментального лекарства в ванну, где находятся сегменты ткани подвздошнойкишки, добавляют контрольные концентрации МРВ-А или ЬТП 4.Реакцию подвздошной кишки на МРВ-Аили ЬТ 04 в присутствии лекарствасравнивают с реакцией ее без лекарства. Для некоторых лекарств этой сериипроводят детальный анализ на ЬТЛ 4антагонизм.1Получают кумулятивные кривые: концентрация - эффект на ЬТ 04 в подвздошной кишке и трахее морских свинок.После чего проводят инкубацию 30 минс различными концентрациями экспериментального лекарства. Кривую кон-,центрация - эффект на ЬТЛ 4 затем повторно получают в присутствии антагониста, На одном сегменте тканиконцентрация антагониста, требуемаядля того, чтобы вызвать 502-ную максимальную реакцию.После чего определяют 1 о 8 К =рА. 20Для предлагаемого соединенияпроцентное подавление ЬТР, вызвавшеесокращение подвздошной кишки, следующее: при концентрации его 3 х 10 М100; 1 х 10 М 89; рА = 7,2, срок 25его действия в сыворотке морских свинок 60 мин, в то время как для известного антагониста - 7-13"(4-ацетил-окси-пропилфенокси)-2-оксипропокси-оксо-пропилН-бенэопиран-2-карбоновая кислота - срок действиясоставляет 0,6 мин,Активность (рА ) известного антагониста - 5-13-(4-ацетил-окси)фенилН-тетразола - равна 7,1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение формулы Оснз с Я - О - сн - сн)-сн - см но с,н,подвергают взаимодействию с азидомщелочного металла и хлоридом аммонияв среде инертного высококипящегорастворителя, такого, как М,К-диметилформамид, при температуре от 60 Сдо температуры кипения с обратнымхолодильником,Составитель М. МеркуловаТехред Д,олийнык Корректор М, Васильева Редактор О. Головач Заказ 5471/59 Тираж 370 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где числитель - концентрация антагониста для 502-нойреакции;знаменатель - отношение = Способ получения 5-4-(4-ацетил -3-окси-пропилфенокси)бутилтетраэола формулы