Способ получения 5-окси-альфа-метилтриптофана

(1г Класс 12 р, 10 ссср 1 А ТСгщт.Т 1,вам.;,1/ 1-,.РВ;ЦОтг; д ЗОЬРЕТЕНИЯ ОПИСАНИ К АВТОРС У СВИДЕТЕЛЬСТВУ одписная группа Лб 51 воров, Л. М. Морозовская и Л, И, Ершов СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 И-а-МЕТИЛТРИ ПТОФАН 3 в Комитет по делам изобретений1 инистров СССР Заявлено 22 февраля 1961 г. за698582 и открытий при Советеетенийг21 за 1961 г. ликовано в Бюллетене из Известен способ получения 5-окси-а-метилтриптофана, заключающийся в превращении 5-бензилоксиндола в соответствуюший грамин, конденсации последнего с а-нитропропионовым эфиром, гидрировании и омылении в 5-бензилокси-а.метилтриптофан и его каталитическом дебензилировании. Недостатками способа являются сложность получения исходного 5-бензилоксиндола и низкий выход целевого продукта (14%).Предлагается способ получения 5-окси-а-метилтриптофана, основанный на приссединении акролеина к а-нитропропионовому эфиру и превращении п-бензолоксифенилгидразона этилового эфира -нитро-карбэтоксивалерианового альдегида по реакции Э. Фишера в соответствующее индольное производное, гидрированием, омылением и дсбензилированием которого получают целевой продукт,Процесс получения продукта представляется следующей схемой (см, стр. 2).Полученное соединение является ингибитором 5-окситриптофанкарбоксилазы, препятствующим превращению в организме 5-окситриптофана в серотонин.Предлагаемый способ по сравнению с известным имеет меньшее число стадий и дает выход конечного продукта около 30%,П р и м е р. Получение этилового эфира 5-бензилокси-а-метилтриптофана,К раствору 13,0 г этилового эфира а-нитропропионовой кислоты в 65 л 1 л сухого хлористого метилена, содержащего 1,5 л 1.г спиртового раствора катализатора В, М. Родионова, приливают постепенно в течение 15 лц.н раствор 5,9 лил свежеперегнанного акролеина в 30 юг хлористого метилена. Температура реакционной массы под конец прибавления акролеина поднимается до 34 - 35. Реакционную массу перемешивают в течение часа при 30, затем к ней добавляют 3 лл ледяной уксусной кислоты и 19,2 г и-бензилоксифенилгидразина. Смесь кипятят в течение часа, после чего отгоняют растворитель в вакууме. После отгонки раст.н 02 СН СН. 1) араон(В 7 я)М н,/и(во.)хн СН.,1Н, - С, - СО ОН ворителя к остатку приливают 290 мл водного 10%-ного раствора сульфокислоты и смесь кипятят при энергичном перемешивании в течение часа, затем ее охлаждают до комнатной температуры и полученное индольное производное извлекают хлористым метиленом, После отгонки хлористого метилена получают 29,2 г индольного производного в виде темного масла, Его растворяют в 300 мл этанола и гидрируют в течение 4 - 5 час в автоклаве в присутствии 6,0 г скелетного никелевого катализатора при давлении 50 атм и температуре 50. После прекращения поглощения водорода содержимое автоклава отфильтровывают от катализатора и отгоняют спирт в вакууме. Остаток, являющийся этиловым эфиром 5-бензилокси метилтриптофана, представляет собой полукристаллическую массу, которая при обработке эфиром выпадает в осадок, последний отфильтровывают и вновь промывают эфиром. Получают 13,5 г продукта с т. пл, 127 - 128, что составляет 43,5% выхода от теоретического в расчете на а-нитропропионовый эфир. Из маточника дополнительно выделяют еще 1,2 г вещества с т. пл. 120 - 122. Общий выход таким образом составляет 47% от георетического.Получение 5-бензилокси-и-метилтриптофана,Смесь, состоящую из 12,0 г этилового эфира 5-бензилокси-ц-метилтриптофана и 200 лл 10%-ного водноспиртового раствора (1: 1) едкого натра, кипятят в течение 2 ас. По охлаждении к раствору добавляют около 40 лсл 98%-ной уксусной кислоты до кислой реакции ц отфильтроЬЪ 142306 Предмет изобретения Способ получения 5-окси-а-метилтриптофана путем гидрирования этилового эфира р- (5-бензилоксиндолил) -а-нитро-а-метилпропионовой кислоты с последующим омылением и дебензилированием полученного продукта, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения схемы синтеза, исходный этиловый эфир р- (5-бензилоксиндолил) -а-нитро-а-метилпропионовой кислоты получают присоединением акролеина к а-нитропропионовому эфиру с последующей циклизацией и-бензилоксифенилгидрозана-; -нитро",- ка рбоэтоксивалерианового альдегида. Составители С. В, Кокорев Редактор С. А. Барсуков Текред Т. П, Курилко Корректор Е. Л. Коган ормат бум. 70 Х 108/Объем 0,26 изд, л. Ти ак 430 Цена 4 коп. Поли. к печ. 5.11-62 гЗак. 069 Ф Р ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, М, Черкасский пер., д. 2/6. Типографии ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 4.вывают выпавший осадок 5-бензилокси-а-метилтриптофана, который промывают водой и сушат, Получают 9,6 г продукта, что составляет 87% от теоретического. Т. пл. 270 (с разложением).Получение 5-окси-а-метилтриптофана.10,4 г 5-бензилокси-а-метилтриптофана растворяют в 42,ил 1 н, водного раствора едкого натра. К полученному раствору, приливают 40 ил этанола и раствор гидрируют 3 - 4 час при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 2 г катализатора окиси палладия, нанесенной на углекислвй кальций. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, щелочной раствор подкисляют 98% -ной уксусной кислотой до кислой. реакции и упаривают в вакууме до начала выпадения осадка, Затем раствор охлакдаот и отфильтровывают выпавший осадок 5-окси-а-метилтриптофана. Получают 6,0 г продукта, что составляет 80% от теоретического. Для анализа его псрекристаллизовывают из воды.Найдено %: С 61,48; Н 6,27; М 12,23 С 2 Н,40 зХ Вычислено %: С 61,5; Н 6,02; К 11,96,Предлагаемый способ получения 5-окси-а-метилтриптофана представляет интерес для фармакологической практики и рекомендуется провести его проверку на экспериментальном заводе ВНИХФИ,