Способ получения 2, 4-диамино-5-(3, 4, 5-триметоксибензил) пиримидина

СООЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН УФг: 1 ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ГЗ АТЕЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО делАм ижжРетений и ОтнРытий(7 1) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр , (ВНР)(54) (57) СПОСОБ П 0 ЛУЧЕНИЯ 2,4-ДИАМИН 0-5-(3,4",5"-ТРИИКТОКСИБЕНЗИЛ)-ПИРИИИДИНА включающий взаимодейстЯО 145929 4(5) С 07 0 239/49, А 61 К 31/505 вне 3,4,5-триметоксибензальдегидас нитрнльным производным в растворителе в присутствии основания при60 С и взаимодействие с гуанидиномв виде хлоргидрата в растворителепри 90-92 С, о т л и ч а ю щ и й -с я тем, что, с целью увеличениявыхода продукта в качестве нитрильного производного используют акрилонитрил, получаемый при этом а(-(3,4,5-трнметоксибензаль)-/-метоксипропионитрил конденсируют с моноалкиловьаиэфиром (С С) этиленгликоля Вприсутствии метилата натрия при82-88 С с получечием производного4-(3,4,5-триметоксибензаль) -ф-(алкокси)пропионитрила, которое подвергают взаимодействию с гуанндиномв виде хлоргидрата в смеси изобута-:нола и метанола.Редактор А.Долинич Корректор И,Зрдейи Заказ 1205/46 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 3 1 После охлаждения до 30 С добавляют 160 мл изобутанола, 40 мл метанола, 85 г гуанидингидрохлорида и 50 г порошкообразного метилата натрия. Реакционо ную смесь перемешивают 1 ч при 35-40 С и 7 ч при 90-92 С. Образующуюся суспензню. охлаждают до 20 С. Продукт фильтруют и на фильтре промывают метанолом (3 20 мл). Получечное влажное вещество промывают с 500 мл воды (30-35 С) и сушат. Получают 102,5 г 2,4-диамино-(3,4,5-три - метоксибензил)-пиримидина. Выход 93,6 Ж, т.пл. 198-201 С.Т.пл. смеси полученного продукта и промышленного триметоприма 198- 201 С.Степень чистоты при титровании как основания 99,27; при спектрометрическом определении в УФ-области 993.Взаимодействие метоксипропионитрила с гликолевым эфиром, сопровождающееся образованием бензального изомера, и последующая изомеризация последнего в бензиловый изомер исследованы с помощью хроматографии в тонком слое. Для этой цели применяли хроматографические пластины с силикагелем СГ , толщина слоя 0,1 мм. Для элюирования используют смесь растворителей: ксилол и метилгликоль, в соотношении 9: 1 (ч/ч) фронтальное расстояние 12 см. Проявление производят прн облучении ульрафиолетовыми лучами с длиной волны 254 и 366 нм.От реакционной смеси непосредственно после смешения монометилового зфра этиленгликоля, метоксипропионитрила и метилата натрия, а затем через 1,2 и 3 ч отбирают пробы, В каждом случае 1 мл пробы Разбавляют метиловым спиртом до 10 мл и по 5 мл полученного раствора нано 145929 4 сят в виде капли на пластину. В Результате наблюдают, что непосредст-,венно после смешения реакционныхкомпонентов обнаруживалось 2 пятна, 5 которые соответствовали метоксипропионитрилу (КГ = 0,58) и бензально"му иэомеру (КЕ = 0,55). После проведения реакции в течение 1 ч накроматограмме имелось три пятна,причем третье пятно давал бензиловый изомер формулы (11) (КЕ 0,53).После протекания реакции в течение .2 ч пятно метоксипропионитрилаисчезало, пятно бензилового изомера 15 увеличивалось, Спустя 3 ч.на пластине оставалось только одно пятно,соответствующее бензиловому изомеру.П р и м е Р 3. Смесь 250 кгс-(3,4,5-триметоксибензаль)-р-меток" 20 сипропионитрила, 250 л безводногомонометилового эфира этиленгликоляи 12,5 кг метилата натрия перемеши-.вают 3 ч при 85-88 С, после чегоохлаждают до 30 С, Затем к ней добавляют 400 л изобутанола, 100 лметанола, 212,5 кг гуанидингидрохлорида и 125 кг порошкообраэного мет- лата натрия. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 35-40 С, а затем 30 при 90 С 7 ч. Кашеобразную кристаллическую массу охлаждают, центрифугируют и промывают метанолом. Продукт промывают водой .при 30 С, центрифугируют и высушивают. Получаютш 1 ф254 кг (927) 2,4-диамино-(3,4,5-.-триметоксибензил)-пиримидина,т.пл. 198-201 С. Общий выход врасчете на 3,4,5-триметоксибензальдегид 797.40 Предлагаемый способ позволяетполучать 2,4-диамино-(3,4,5-тр- метоксибензил)-ниримидин с высокичвыходом (92-93,67), который не сн- жается при увеличении загрузк тр- метоксибензальдегида до 10 моль.