Способ получения фосфинилалканоилпролинов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ988194 Сфюз 1:еветекмкСфциакистическмкРеспублик(53) УДК 47. 341. ,07(088,8) Опубликовано 07.01,83, Бюллетень Рй 1 йф делам изебретеиий и еткрытийДата опубликования описания 07. 01.83 Иностранец Эдвард Вильям Петрилло младший(72) Автор изобретения Иностранная Фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФИНИЛАЛКАНОИЛПРОЛИНОВ Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именнок способу получения новых фосфинилалканоилпролинов общей Формулы50йЗ-Р- СН - СО-И 6)ОВ 5202где к 1 - низший алкил, Фенил, фенил-,:онизший алкил;В 2 и В- водород или бензил,.которые могут быть использованы в качестве агентов, понижающих кровяноедавление,Известен способ получения сложныхэфиров пролинов взаимодействием пролинового соединения общей формулы Поставленная цель достигается темчто согласно способу получения фосФинилалканоилпролинов общей форму лы:(1), пролиновое соединение общейформулы НК . СООП. СООВ йс кислотой Формы Х-СН- СН-СООН прикомнатной температуре 1 1 1. Известен также способ получениясложных эфиров пролинов взаимодейст".,вием пролинового соединения формулыНМ ООН с моноэфиром дикарбоновойкислоты 2 1. Однако соединения общей Формулыи способ их получения в литературе не описаны. Цель изобретения - разработка доступного способа получения соединений общей Формулы .98819 Состав назначают подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно, но его также можно назначать и стоматически с дозой 10-1000 мг(предпочтительно 10-100 мг)на 1 кг веса в день. Для парэнтерального применения можно использовать стерильные растворы или суспензии.55Около 100-500 мг соединения или соединений формулыможно сочетать с физиологически приемлемым растворите 3где Р - водород или бензил,подвергают взаимодействию-.с ФосфинилУксусной кислотой общей фо 5 мулыОЗ-Р-Вн,-ооон,ОВ 2где Р. - низший алкил, Фенил фенилнизший алкил;10Р - водород или бензил,при ООС в присутствии катализатораконденсации -1,1-карбонилдиимидазолав среде ацетонитрила с выделением целевого продукта Формулы , где Рбевзил, или каталитическим восстановлением его водородом в присутствиипалладия на саже в среде абсолютногометанола или этанола при давлении водорода в 1 атм для получения соединения общей Формулы , где Р- водород.Соединения общей формулыявляются ангиотензинпревращающими эн- .зимными ингибиторами и применяютсяв качестве агентов, понижающих кровяное давление, в частности, для понижения ренин-ангиотензина, связанных с повышенным кровяным давлением,например, с сердечно-сосудистым повышенным давлением или злокачественнымповышенным давлением, При назначениисостава, содержащего один иликомбинацию ангиотензин превращающих энзимных ингибиторов,. млекопитающим живот 35ным с повышенным давлением крови, онвмешивается в последовательность ре,".акции ренин-ьангиотензин - англотензин 1. -ангиотензини повышенноедавление снижается или облегчается.40Одна доза, предпочтительно поделенная на 2 - 4-дневные дозы, предусматривается из расчета 30-300 мг накаждый килограмм веса в день и предпочтительно 10-100 мг на 1 .кг веса в45день, для понижения кровяного давления.лем, носителем, связующим, предохранителем, стабилизатором, приправой и т,д. с обыцной дозировкой, Количество активного вещества выбирают так, чтобы обеспечить дозу в указанных пределах.П р и м е р 1. 1- Гидрокси-(2-Фенилэтил) фосфинилацетил- о -пролин.А. Раствор 1-гидроокси-(2-, фенилэтил) Фосфинил уксусной кислоты(9,1 г 0,04 моль) и хлористого ацетила (1 мл ) в метаноле (100 мл) кипятят с обратным холодильником накануне, Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 9,б 3 г продукта - метилового эфирагидроокеи-(2-фенилэтил фосфинил 1 уксусной кислоты. В. Охлажденный до ООС раствор 3- -бензил-п-толилтриазена(8,91 г, 0,04 моль) в диэтиловом эфире(350 мл) сразу обрабатывают раствором метилового эфира ( гидроокиси-Фенилэтил ) Фосфинил 1 уксусной кислоты (9,б 3 г, 0,04 моль) в этилацетате (15 мл).Реакционную смесь затем перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем эфирный раствор экстрагируют 10-ной хлористоводородной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (з 1 с АР СС) (500 мл), вымывая смесью гексан/этилацетат, получая б г продукта - метилового эфира 2-Фенилэтил(фенилметокси ) Фосфинилуксусной кислоты (ТСХ: силикагель гексан/этилацетат (:1), Р=0,15, Уф-визуализация).Раствор метилового эфира (2-Фе- нилэтил) -(фенилметокси) -фосфинил 1 уксусной кислоты (5,б 2 г, 0,017 моль) и 1 н. гидроокиси натрия (17,1 мл, 0,017 моль) в метаноле (30 мл) перемешивают накануне при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и промывают эфиром. Затем водный слой подкисляют раствором бисульфата калия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные вытяжки сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 5,6 г продукта -(2-фенилэтил) в (фенилметокси) Фосфинилуксусную кислоту, Электрофорез; 200 В, 20 мин, 0,1 М ИН 4 НСОЗ+4,5 см, единственное пятно, визуализированное с карбоксильным реагентом.50 7 988 тем реакционную смесь 4 ч перелешивают при комнатной температуре. Эфирный раствор экстрагируют 163-ной хлористоводородной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концент-. рируют в вакууме. Остаток хроматогра+ фируют на силикагеле (5111 с Ай СС) (300 мл), вымывая смесью гексан/этилацетат, получая 2 г продукта - метилового эфира (фенилметокси )-(3-Фенилпропил) фосфинил ) уксусной кислоты (ТСХ: силикагель, этилацетат/гексан (1: 1), Ку =0,015, УФ-визуализация).1 С. Раствор метилового эфира (Фенилметокси )-(3-Фенилпропил ) фосфинилуксусной кислоты (1,9 г,0,0055 моль ) и 1 н, раствор гидроокиси натрия ( 5,6 мл) в метаноле( 20 мл ) накануне перемешивают прикомнатной температуре. Реакционнуюсмесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и промываютэфиром. Водный слой подкисляют. бисульфитом, калия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Соединенныеэтилацетатные вытяжки сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 1,8 г (фенилметокси)(3-Фенилпропил) Фосфинил 1 уксуснойкислоты,(Электрофорез: 2000 В,20 мин, 0,1 И йН, НСО +4,5 см, единственное пяТно вйзуализированное скарбоксильным реагентом). О. Карбонилдиимидазол (929 мг,0,0057 моль) растворяют в ацетонитриле (140 мл), охлажденном на ледяной бане и обрабатывают)(фенилметокси)(3-фенилпропил). Фосфинил 1 уксусной кислотой (1,9 г, 0,0057 моль) вацетонитриле (10 мл). Смесь 1 ч перемешивают при 0 С. Затем смесь оборабатывают раствором фенилметилового эфира с;пролина (1,17 г,0,0057 моль) в ацетонитриле (5 мл).Реакционную смесь перемешивают 1 чпри ОС и оставляют при комнатнойтемпературе на ночь. Реакционнуюсмесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 53-ным бисульфатом калия и5 Ф-ным бикарбонатом натрия, сушатнад сульфатом магния и концентри"руют в вакууме, Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (511)с:продукта - Фенилметилового эфира 1194 8- (фенилметокси)(3-Фенилпропил)-фосфинил )ацетил- о-пролина (ТСХ: силика"гель, этилацетат, Р =0,2, УФ-визуализация).Е. Смесь Фенилметилового эфира 1. - (фенилметокси)(3-Фенилпропил) Фосфинил ) ацетил- о-пролина (2,3 г.,0,004 моль) и 10 палладия на саже( 200 мг ) в абсолютном этаноле.(200 мл)10 интенсивно перемешивают под давлением водорода в 1 атм,до превращения200 мл водорода:; Затем реакционнуюсмесь фильтруют через диатомовуюземлю и концентрируют в вакууме, Ос 15 таток растворяют в бидилстилляте,фильтруют .и лиофилизируют, получая1,4 г аморфного 1-гидроокси-(3-фенилпропил) Фосфинилвцетил 3 - с-пролина с 1 в в -51 (с, 16,4, метанол).20 П р и м е р 4, 1 в (Гидрооксифенилфосфинил)ацетил 1 - о,-пролин,А. Раствор диметилового эфира Фенилфосфоновой кислоты (15,6 г,0,09 моль) и иодистого метила ( 3 мл )25 в бензоле (75 мл) 2 ч кипятят собратным холодильником. Смесь фильтруют и Фильтрат концентрируют в ва.кууме, получая жидкий остаток 15,2 г. (973). ЯМР-спектры показывают налициеЗ 0 двух отдельны дуплетов, каждый изкоторых эквивалентен одной метильнойгруппе. Продукт - метиловый эфир метилфосфиновой кислоты - используютбез дальнейшей очистки для следующихреакций,В. Триметилсилилбромид (15 мл,0,1 моль) порциями прибавляют к Фениловому эфиру метилфенилфосфиновойкислоты (15,2 г,0,1 моль) со скоростью, достаточной для поддержаниятемпературы кипения. После этогосмесь перемешивают 1 ч при умереннойтемпературе. Летучие удаляют в вакууме. Прибавление воды (10 мл) к жид 45 кому остатку (20,6 г) сопровождаетсявыделением белого твердого продукта.Смесь быстро перемешивают при умеренной температуре с последующимфильтрованием и выделением 14 г твердого продукта, Его перекристаллизовывают из дихлорметана (80 мл), получая 9,9 г (72/) метилфенилфосфиновой кислоты с точкой плавления 133-135 С.С. Охлажденный раствор (ОоС) 3-бен зил-и-толилтриазена (12,5 г,0,056 моль) в диэтиловом эфире(150 мл)за 45 мин прикапывают к перемешиваемой суспензии метилфенилфосфиновой9 98819кислоты (8,г, 0,051 моль) в этилацетате (250 мл). После 3 ч перемешивания при комнатной температуре смесьпромывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, 53-ным бисульфатом калия и рассолом. После сушки над сульфатом магния эфирный раствор концент-.рируют в вакууме, получая 14,3 гмаслообразного остатка, Его хромато- .графируют на силикагеле, вымывая0смесями дихлорметан этилацетат, получая 9,25 г (7 М) фенилметиловогоэфира метилфенилфосфиновой кислоты,ТСХ силикагель, дихлорметан/этипацетат (1:1), К=0,8, ПИА + тепловая . 15визувлизация.О. Раствор 0,033 моль диизопропиламида лития готовят прикапываниемМ-бутиллития (15 мл 2,22 растворав гексане, 0,033 моль) к диизопропиламину .(4,1 г, 0,067 моль) в.охлажденном (О.ОС) растворе гексана(85 мл). Раствор охлаждают до. -76 С. ъ 5и к нему в течение 5 мин прибавляютраствор фенилметилового эфира метилФенилфосфиновой кислоты (4,1 г,0,0166 моль, 1 эквивалент) в тетрагидрофуране (50 мл). После 10-минут- зоного перемешивания через смесь в течение 30 мин пропускают осушеннуюдвуокись углерода, Убирают охлаждающую баню и раствор при комнатной температуре разбавляют эфиром (100 мл).Его экстрагируют водой (125 мл вдвух порциях). Водную фазу (,рН 10 )промывают эфиром и подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 1, Изподкисленного раствора отделяют.маслообразную жидкость, Ее экстрагируютдихлорметаном (2 х 100 мл), отмываютрассолом, сушат (И 050,1), фильтруюти удаляют растворитель, получая продукт -Фенил (Фенилметокси) фосфинил 1 уксусную кислоту в виде масло"образной жидкости (3,85 г, 76 /ТСХ, силикагель, дихлорметан/этилацетат/уксусная кислота 1,8: 1:1), одно пятно К-.-0,85 (ПИА + тепловая визуализация).Е. Карбонилдиимидазол (2,28 мг,О 014 моль ) прибавляют к охлажден 9оному раствору (О С)фенил(фенилметокси )фосфинил 1 уксусной кислоты (4,2 г,0,014 моль) в ацетонитриле (200 мл),Смесь перемешивают 1 ч и сразу прибавляют раствор фенилметилового эфира 4 10 с-пролина (2,85 г, 0,014 моль) в ацетонитриле (20 мл ), Смесь перемешива- .ют еще 4 ч при 0 С,зате оставляют наночь при умеренной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и промывают 56-ным бисульфатом калия, насыщенным раствором бикарбоната натрия ирассолом. После сушки (И 950) раст"воритель удаляют в вакууме, получая6,7 г (по теориисырого продукта; 8 гсырого продукта, полученного. по вышеприведенной методике,. хроматографируют на силикагеле (ВаМег 5-3405,60-200 меш, 1200 мл), вымывая смесьюдихлорметана/этилацетата, и получают7,0 г (83)фенилметилового эфира 1-фенил(фенилметокси)фосфинил 1 ацетил-с-пролина. ТСХ: силикагель, этилацетат, В =0,16, ПИА + тепловая визуализация,Г. Смесь Фенилметилового эфира1-1 фвнил(фенилметокси)-Фосфинил 1 ацетил- л 6-пролина и 53-ного папладия насаже (100 мг) в абсолютной метанолеперемешивают под давлением водородав одну атмосферу до превращения226 мл водорода, Реакционную смесьфильтруют через диатомовую землю иконцентрируют в вакууме. Остаток растворяют в бидистилляте, Фильтруют илиофилизируют получая 17 г (94 л)твердый аморфный 1- 1(гидрооксифенилФосфинил)ацетил- о -пролин,о 1=-65(с 11,5, метанол).дП р и м е р 51-Этилгидроок"си фосфинил)ацетил- а-пролин.А. Замена фенилметилбромида,наиодистый метил дает метиловый .эфир1 этил(фенилметокси)-Фосфинил)уксусной кислоты.В, Замена метилового эфира (2-фе"нилэтил)(фенилметокси)-Фосфинил 1 ук"сусной кислоты по методике примера.2 С;на метиловый эфир 1.этил(фенилметокси)фосфинил 1 уксусной кислотыдает этил(фенилметокси)фосфинил 1 уксусную кислоту.С. Замена (2-Фенилэтиг) фенилметок"си) фосфинилуксусной кислоты по методике примера 20 на этил(фенилме"токси)фосфинил ) уксусную кислоту даетфенилметиловый эфир 1-этил (Фенилметокси)фосфинил 1 ацетил- Ы-пролина;О. Замена Фенилметилового эфира1- (2-фенил (фенилметокси ) фосфинил 3ацетил- с-пролина по методике примера 2 Е на фенилметиловый эфир 11-этил(фенилметокси)фосфинилацетил. Заказ 10344/50 Тираж 385 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, М 5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 13или кяталитическим восстановлением его водородом в присутствии палладия на саже в среде абсолютного метанола или этанола при давлении водорода 1 атм для получения соединения общей Формулы (1), где К- водород,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1, Патент США М 404 б 889,кл. 424-244, опублик, 1977. 2. Патент США М 4086338,кл. 424-244, опублик. 1978.