Способ получения производных метаболитов витамина а

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Сфеоз СоветскихСоциалистическихреспублик 113 004350(22) Заявлено 23 12.80 (21) 3220212/2304с присоединением заявки Йо(23) Приоритет -Опубликовано 1 ЫЗЯЗБюллетень йо 10Дата опубликования описания 15. 0 3 е 83 РМ К з С 07 С 69/145 С 07 С 175/00 Государственный комнтет СССР ао дедам изобретений н отнрытнй72) Авторыизобретения 1) Заявитель зводственное объединение нВит Научи(54) СПОСОБ НОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВО МЕТАБОЛИТОВ ВИТАМИНА А ч 0 Зф .2 3 т СН ОС де й означае или ССОР Н. Витамин А широко ждицинской практик озяйстве. УказаннтаС 01УР Вг ОгДе В - СН 2 ОСОСН32Е = 3565,Выкоды целевывышают 39-42 1Недостатком иявляется низкий качестве ко реакции Вит но-щелочной о приводит целевых Н 20 СН 3 ф С 00 С 2одуктов не пре сое оце вестного способаыход целевых проочИзобретение относитСя: к усовершетвованному способу получения биогически активных веществ, структулизких метаболитам витамина А, ощей Формулы окисленным циклогексеновым кольцом, структурно близкие метаболитам витамина А, могут найти применение в медицине и биологии.Известен способ получения соединений ряда витамина А с модифициро.ванным циклогексеновым кольцом общей Формулыпутем конденсации 4-(2.,6- 10 диметил-б-этоксикарбонил-оксо- циклогексен-ил)-3-бутен-трифенилФосфоний броьыда с соответствующим изопреноидным эфироальдегидом общей формулы (О), где й имеет указанныезначения, в присутствии бутиллития 5 в качестве конденсирувщего агентами в среде высушенного тетрагидрофурана при 40 С в токе инертного газа, Процесс осуществляют по схеме:С С.О .ч 5 дуктов е Кроме того у Вденсирующего агента втига используется снлЦелью изобретения является йовышение выхода целевых продуктов,Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных метаболитов витамина А обшей формулыпутем конденсации 4-(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-З- оксо-циклогексен-ил)-3-бутен- трифенилфосфоний бромида с соответствующим изопреноидным эфироальдеги" дом общей формулы (г) в среде оргаО нического растворителя в присутствииконденсирующего агента, процесс проводят при давлении 5000 - 14000 атмитемпературе 60-80 ОС с использованием в качестве конденсирующего аген та окиси бутилена или окиси пропилена,кого растворителя используют тетрагиррофуран, хлористый метилен или окись 20бутилена, или пропилена, или их смеси, Продукт реакции выделяют хроматосоединений достигает в этих условиях 82-94.25Структура полученных соединенийподтверждена методами УФ, ИК, ПМРи масс-спектроскопии,П р и м е р 1, К раствору 0,296 гЗО35 Как правило, в качестве органичесграфией на силикагеле, Выход целевых 4-(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-З- оксо-циклогексен-ил)-3-бутен- трифенилфосфоний бромида в 3 мп окиси прдпилена прибавляют 0,084 г 2 Е, 4 Е-ацетокси-метил,4-гексадиеналяи выдерживают в тефлоновой и свинцовой ампулах при давлении 5000 атм и температуре 80 С 5 ч.о Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 45 г силикагеля, Элюируют системой гексан;эфир 1 г 1. Получают 0,164 г (82) ацетата 40 9 Е, 92-9,13-диметил-(1,5-диметил-этоксикарбонил-оксо-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13-нонатетраен- ола в виде смеси цис-транс-изомеров (3565). 45П р к м е р 2. Раствор 0,236 г 4-(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-З- оксо-циклогексен-ил)-3-бутеи- трифенилфосфоний бромида и 0,056 г 2 Е, 4 Е-метокси-метил,4-гексадиеналя в 3 мл окиси пропилена выдерживают в тефлоновой и свинцовой ампулах при 5000 атм и 80 ОС 5 ч, Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 40 г силикагеля. Элюируют системой гексан:эфир 5 г 4. Получают 0,126 г (85) 9 Е, 92- 15-метокси,13-диметил-(1,5-диметил-этоксикарбонил"оксо-циклогексен-ил) 7,9,11,13-нонатетраена в виде смеси цис-транс-изомеров (3466).П р и м е р 3, Раствор 0,590 г 4-(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-З- оксо-циклогексен-ил)-3-бутен- трифенилфосфоний бромида и 0,186 г 65 2 Е, 4 Е-этоксикарбонил-метил,4 пентадиеналя в 3 мл окиси бутиленанагревают в тефлоновой и свинцовыхампулах при 80 ОС и давлении 5000 атм5 ч. Растворитель удаляют, остатокхроматографируют на колонке с 60 гсиликагеляЭлюируют системой гексан:эфир:5, Получают 0,332 г (83,2)9 Е, 92-15-этоксикарбонил,13-диметил-(1,5-диметил-этоксикарбонил 4-оксо-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13-октатетраена в виде смеси цистранс-изомеров (27:73).П р и м е р 4. Раствор 0,178 г4-(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-Зоксо-диклогексен-ил)-3-бутентрифенилфосфоний бромида и 0,051 г2 Е, 4 Е-этоксикарбонил-метил,4 пентадиеналя в 1 мл смеси 1 г 1 окисипропилена и хлористого метилена нагревают при 80 С и давлении 10000 атмв тефлоновой и свинцовой ампулах30 минРастворитель удаляют, остатокхроматографируют на колонке с 18 гсиликагеля. Элюируют системой гексан:эфир, Получают 0,113 г (94)9 Е, 9 Е-этоксикарбонил,13-диметил-(1,5-диметил-этоксикарбонил 4-оксо-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13-октатетраена,П.р и м е р 5, Раствор 0,535 г4-(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-Зоксо-циклогексен-ил)-3-бутентрифенилфосфоний бромида и 0,150 г2 Е, 4 Е-этоксикарбонил-метилпентадиеналя в 3,5 мл окиси пропилена нагревают в тефлоновой и свинцовых ампулах при 60 С и давлениио14000 атм 15 мин. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют наколонке с 50 г силикагеля. Элюируютсистемой гексангэфирг 5. Получают0,342 г (95,2) 9 Е, 92-15-этоксикарбонил,13-диметил-(1,5-диметил-этоксикарбонил-оксо-циклогексен-б-ил)-7,9,11-13-октатетраена,П р и м е р 6. Раствор 0,267 г4-.(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-Зоксо"1-циклогексен-ил)-3-бутентрифенилфосфоний бромида и 0,076 г2 Е, 4 Е-ацетокси-метил,4-гексадиеналя в 3 мп окиси пропилена нагревают в тефлоновой и свинцовых ампулах при 80 ОС и давлении 10000 атм15 мин. Растворитель удаляют, остаток хроматографируют иа колонкес 40 г силикагеля, элюируют системой гексангэфир:1, Получают 0,169 г1004350 де путем конде ;6-этоксикар сен-ил)-3 .ний бромида преноидным формулы где Вв средв прита, очто,вого 5 Заказ 1788/2 16 П исное гТира НИИПИ ород,ул,Проектная,ПП "Патент",г,у Фили на нагревают в 3 мп смеси 1:1 окисибутилена и высушенного ТЕФ в тефлоновой и свинцовых ампулах при 80 ОСи давлении 10000 атм 10 мнн, Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на колонке с 30 г .силикагеля,,5Элюируют системой гексан-эфир;4,Получают 0,120 г 9 Е, 92-15-метокси 9,13-диметил-(1,5-диметил-этоксикарбонил-оксо-циклогексен-ил)7,9,11,13-нонатетраена10П р и м е р 8 (сравнительный),Раствор 0,350 г 4-(2,6-диметил 6-этоксикарбонил-оксо-циклогексен-ил)-3-бутен-трифенилфосфоний бромида и 0,100 г 2 Е, 4 Е-ацетокси-метил,4-гексадиеналя в Змпокиси пропилена выдерживают в тефлоновой и свинцовой ампулах при 20 ОСи давлении 5000 атм 5 ч, Растворитель удаляют, остаток хроматографируют на 80 г силикагеля. Элюируютсистемой гексан:эфир:1. Получают0,120 г (51) ацетата 9 Е, 92-9,13 диметил-(1,5-диметил-этоксикарбонил-оксо-циклогексен-ил)-7259,11, 13-нонатетраен-ола,П р и м е р 9 (сравнительный),Раствор 0,250 г 4-(2,6-диметил-бэтоксикарбонил-оксо-циклогексен 1-ил)-3-бутен-трифенилфосфонийбромида и 0,059 г 2 Е,4 Е-метокси- З 04"метил,4-гексадйейаля в 3 мл окиси пропилена выдерживают в тефлоновой и свинцовой ампулах при 20 С иодавлении 5000 атм 5 ч. Растворительудаляют, остаток хроматографируют 35на 60 г силикагеля, .Элюируют системой гексан:эфир:4, Получают 0,076 г(48) 9 Е,91-15-метокси,13-диметил 7-(1,5-диметил-,1-этоксикарбонилоксо-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13- 40нонатетраена.П р и м е р 10 (сравнительный),Раствор 0,420 г 4-(2,6-диметилэтоксикарбонил-оксо-циклогексен 1-ил)-3-бутен-трифенилфосфоний 45бромида и 0,120 г 2 Е,4 Е-этоксикарбонил-метил,4-пентадиеналя в Змлокиси пропилена выдерживают в телоовой и свинцовых ампулах при 30 Сдавлении 5000 атм 5 ч. Растворительудаляют, остаток хроматографируют наколонке с 90 г силикагеля. Элюируютсистемой гексан:эфир:5, Получают0,133 г (47) 9 Е,92-15-этоксикарбонйл,13-диметил-(1,5-диметилэтоксикарбонил-рксо-циклогексен 6-ил)-7,9,11,13-октатетраена.П р и м е р 11, Раствор 10,8 г4-(2,6-диметил-б-этоксикарбонил-Зоксо-циклогексен-ил)-3-бутентрифенилфосфоний бромида и 3,0 г 602 Е,4 Е-ацетокси-метил,4-гексадиФ еналя в 8 мп окиси пропилена нагревают в тефлоновой и свинцовых ампулах при 80 фС н давлении 5000 атм 6 ч. Растворитель удаляют,остаток хрома.тографируют на колонке с 200 г силикагеля, Элюируют системой гексан: эфир:1. Получают 6,8 г (93) ацетата 9 Е,92-9,13-диметил-(1,5-диметил-этоксикарбонил-оксо-циклогексен-б-ил)-7,9,11,13-нонатетраен-ола.Таким образом, преимуществами предлагаемого способа получения производ- ных метаболитов витамина А общей Формулы (1) являются повышение выхода целевого продукта на 43-54, возможность замены сильнощелочного конденсирующего агента на нейтральную алкилокись, что способствует большей устойчивости лабильных полиеновых соединений и практически позволяет исключить побочные продукты реакции.Формула изобретения .1, Способ получения производных метаболитов витамина А общей формулы СОС Н1). 0означает СНОСОСН 3, СН 20 СНЗили СООСуН 5,нсации 4-(2,6-диметилбонил-З-оксо-,1-циклогек -бутен-трифенилфосфос соответствующим изоэфироальдегидом общей(,и)СНОимеет указанные значения,е органического растворителясутствии конденсирующего агент л и ч а ю щ и й с я тем,с целью повнаения выхода целепродукта, процесс проводят придавлении 5000-14000 атм и температуре 60-80 С с использованием в качестве конденсирующего агента окисибутилена или окиси пропилена.2, Способ по и, 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что в качествеорганического растворителя используют тетрагидрофуран или хлористыйметилен, или окись пропилена; илиокись бутилена, .или их смеси,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Яковлева И. И. и др. Х(.Ч.Синтез аналогов витамина А, структуно близких его метабопитам.-Журналорганической химии, 1980, т. 16,Р 11, с, 2289-2296 (прототип).