Способ получения 9-дезокси-9 -метиленизостеров или их лактонов или их солей

1053745 туре реакцию гасят 3 н, серной кислотой. Выделяют органическую Фазупромывают до нейтрализации и выпаривают досуха, в результате чего получают 0,4 г сложного эфира 5,134(Я,В), 11 к, 158-триоксиа-деокси 9 а-метиленпростацикла,13-диеновойкислоты. После хроматографическогоразделения на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси О этиловый эфир:этилацетат) получаит0,11 г 5,13-48,110,158-триоксиадеоксиа-метиленпростацикла,13 диеновой кислоты сложного метилового эфира. ИК(пленка): 3400 см(широкий) и 0,14 г 4 В-эпимера сложного метилового эфира.Раствор последнего соединенияв 5 мл метанола обрабатывают 0,05 ггидрата лития и 0,3 мл НО, а затемперемешивают при комнатной температуре в течение б ч, Удаление метанола в вакууме, подкисление до рН 5,6и быстрое экстрагирование этилацетатом приводит к 5,13-4 В, 11 Ы,158 триоксиа-деоксиа-метиленпростацикла,13-диеновой кислоты. Обработка перемшиваемого раствораэтого соединения в этилацетате0,5 частями полистиролсульфоновойсмолы (водородная ионная форма)приводит к количественному выходу1,4-лактона 5,13 сВ,111,158-триоксиа-деоксиЙ-метиленпростацикла,13-диеновой кислоты,т.пл. 51-52 оС, М"- НдО 333.Аналогичным образом получают48-зпимерлактон.П р и м е р 20. Раствор 0,8 г5,13-4-оксос,158-диокси-метила-деоксиа-метиленпростацикла,13-(диеновая кислота)-триметил-орто (сложный эфир) -11,15-ьис -ТГП-простого эфира в 20 мл смесихлористый метилен-этанол охлаждают до -20 С и обрабатывают 50 мгоБвВН 4. После 80 мин перемешиванияреакцию гасят 2 мл ацетона и 5 млнасыщенного мононатрийфосфата. Выпаривание Хлористого метилена и эта.иола в вакууме и повторное экстрагирование этиловым эфиром приводит к получению, после объединенияорганических экстрактов, их сушкии выпаривания, 0,75 г 5,131-4(Я,В)11 К,158-триокси-метила -деокси 9 а-метиленпростацикла,13-(диеновая кислота) -триметилото( сложныйэфир)-11,15-бис -ТГП-простого эфира.Этот сырой продукт растворяют в2,2 мл хлористого метансульфонила.Реакционную смесь оставляют на ночьпри комнатной температуре, а затемразделяют между ледяной 2 н.сернойкислотой и эфиром. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат и выпаривают при низкойтемпературе до получения 513-4 ремешивании 1,42 мл раствора пиридинийтрифторацетата. Спустя 3 ч приперемешивании добавляют 20 мл бензола и избыток карбодиимида гасят0,13 г щавелевой кислоты в 3,8 млводы. Бензольную фазу выделяют, промывают до нейтрализации и концентрируют в вакууме,Получают раствор2-зкзоформил-эндо-ТГП-окси-эндо.ДЧТБ-силилоксибицикло(3,3,0)октана,й,1-нат и енантиоформильные производные получают, используя этотспособ. В условиях примеров 1-3 исгользуют 7-экзооксибицикло(3.3,0)октан -3-он-диметил-трег .-бутилсилильный простой эфир и получают 152-экзоформил-эндо-ТГП-окси-экзоДМТБ-силоксибицикло(3.3.0)октан,П р и м е р 18. Каждый из ортосложных эфиров:5,13-4-оксо(,158-диоксиадеоксиа-метиленпростацикла,13 диеновая кислота, М - НО 406;5,13 с-оксоФ,158-диокси 9 а-деоксиа -метилен-метилпростацикла,13-диеновая кислота, М+ - Н О 25420,5,131-4-оксоЖ,158-диоксиадеоксиа-метилен(2 )-тетрагидроФурил,19,20-теринорпростацикла 5,13-диеновая кислота, М+ - Н 04345,131-4-оксоЖ,158-диоксиадеокси-метилен-мета -трифторметилфенокси,18,19,20-тетранорпростацикла,13-диеновая кислотаМф -НО, 510, и их 15 В-эпимеры.6.1-51,13 ф.-4"оксо,158-диокси-метила-деоксиа-метиленпростацикла,13-(диеновая кислота).триметилортосложный эфир, ИК(пленка): 1700, 1690 см , 15 В-эпимер+М - НО 420. Превращают его в меютиловый сложный эфир путем кипяченияс обратным холодильником в метаноле (15 мл/г с 2 мл 0,2 н. щавелевой кислоты) и выделения продуктаэкстрагированием его эфиром. Последовательное омыление 2 КНСО 9 в80-ном водном метаноле приводит кполучению свободной кислоты,П р и м е р 19Раствор 0,45 г5,13-4-оксо(К,158-диоксиа-деоксиа-метиленпростацикла,13(диеновая кислота)-триметилорто(сложного эфира) (Я, =244 ммк,Е = 98504 в б мл метайола и 1,2 мл0,2 н. щавелевой кислоты кипятятс обратным холодильником в течение2 ч. После выпаривания метанола ввакууме и экстрагирования эфиромполучают 0,42 г соответствующегосложного метилового эфира.Раствор этого продукта в б мп оОбезводного этилового эфира по каплям добавляют к перемешиваемомураствору 0,1 М боргидрида цинка(10 мл) за 10 мин. После 1 ч перемешивания при комнатной темпера(Я,й),11 Ф,15 Я-трнокси-метиладеоксиа-метиленпростацикла,13- (диеновая кислота)-триметил орто (слож ный эфир)-4-мезилат,15-)ис-ТГП- простого эфира.Без дальнейшей очистки этот продукт растворяют в безводном этиловом эФире и обрабатывают 50 мг литийалюминийгидрида в эткловом эфире, После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре и одного часа при кипении с обратным холодильником реакционную смесь гасят 2 мл этилацетата, а затем влажным этиловым эфиром. После сушки над ИаЯО 4 и выпаривания эФира получают 0,5 г сырого 5,13 с)15 Я-диокси-метила-деоксиа -метиленпростацикла,13-(диеновая кислота)- триметил ойдо -(сложный эфир)-11,15- Бис -ТГП-простого эфира.После обработки при кипячении с обратным холодильником с 12 мл метанола и 4 мл 0,3 н. водной щавелевой кислоты, стандартная обработка дает 0,2 г сложного метилового эфира 5,13 с,15(Я)-диокси-метиладеоксиа-метиленпростацикла13- I диеновой кислоты,М - НО 360, Жидкостно-жидкостная хроматография показывает, что полученный продукт сос-. тоит в основном из транс -(85) и 15 Чис -изомера.Таким образом получают:5 сФ)15 Я-диоксиа-деокси 9 а-метилен-метилпростацикл-ей-.13-иновая кислота. ЯМР (СРС 1)3 млд. (ч/млн): 0,90 (ЗН,с 4,00 ( 1 Н,м), 4,40 (1 Н,триплет), 5,30 (1 Н, трип;лет) и ее 5 ц -изомер, ЯМР (СРС 1 6 млд., 0.90 (Зн,с); 4,00 (1 Н, мультиплет)ф 4,40 ( 1 Й)триплет); 5,27 (1 Н, С), а также: 5 с, 15 В-диокси 9 а-деоксиа-метилен-метилпростацикл-ен-иновая кислота. ЯМР ( СЭС 1) В млд: 0,90 ( ЗН, триплет), 4,00 (1 Н) мультиплет), 4,39 (1 Н, триплет), 5,30 (1 Н, триплет) и ее 5 ц -изомер. ЯМР (СЭС 1 )о млд.: 0,90 (ЗН, триплет), 4)00 (1 Н, муль-, типлет), 4,40 (1 Н, триплет), 5,28 (1 Н, триплет).П р и м е р 21. В атмосфере инертного газа перемешиваемую суспензию 0,4 г ИаН (75 минерального масла, дисперсия) в 13,5 мл ДМСО нагревают до 60-65 оС в течение 4 ч. Затем полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при 20-22 оС, при этом последовательно добавляют 2,6 г 4- карбоксибутилтрифенилфосфорийбромида, 6 мл ДМСО и 0,85 г 2-экзо-(ЗЯ- окси-нон) - трапе-енил)-З-эндоок. сибицикло(3.3.0)-октан-он-З,З -) Ьис -ТГП-простого эфира. После пере" мешивания в течение 3 ч полученную смесь разбавляют 35 мл воды и вод 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ную Фазу экстрагируют эфиром (5)12 мл,и смесью эфир:бензол (7 12 мп),бъединенные органические экстрактыповторно экстрагируют 0,5 н. еОН(3 15 мл), затем водой до нейтрализации, а затем сливают. Объединенныеводные щелочны экстракты.подкисляют до рН 5,3 и экстрагируют смесью 1:1 эфир:пентан, Промывают донейтрализации, сушат На 804 и удаляют растворитель,. после чего получают 0,86 5,13 со,15 Я-диокси 9 а-деоксиа-метилен-метилпростацикла,13-(диеновая кислота)11,15- ьис -ТГП-простого эфира.Полученный продукт этерифицируют диазометаном, а пиранильныезащитные группы удаляют следующимобразом.Сложный метиловый эфир растворяют в безводном метаноле и обрабатывают раствором 1(Г -молярного2эквивалента пара -толуолсульфокислоты. Спустя 4 ч па ра-толуолсульфокислоту нейтрализуют пиридином иполученную смесь выпаривают досуха.После очистки на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5,13 с 11 к,15 Я-диоксиа-деоксиа-метйлен 20-метилпростацикла,13-диеновойкислоты (М 4 -НО 360), который Затем разделяют на отдельные 5 с,13 си 5 с, 13 с-изомеры жидкостно-жидкостной хроматографией.используя ту яе методику, лолучают:5 с) 15 Я-диоксиа-деоксиметилен-метилпростацикл-ениновую кислоту - ЯМР (СРС 19 ) млд.:0,90 (ЗН, триплет), 4,00 (1 Н, муль-.типлет), 4,40 (1 Н, триллет)", 5,30(1 Н, триплет), 5,23 (1 Н, триплет).П р и м е р 22. При перемешивании и охлаждении извне для поддержания реакционной температуры при20-22 С раствор свежелолученноготрет,-бутилата калия в 12 мл безводного ДМСО обрабатывают последовательно 1,8 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида в 10 мл ДИСО и 0,65 г2-экзо- ( 2 -бром" 3 Я-оксиокт-1-енил)-З-эндооксибицикло(3.3.0)октан-он,3"-ьис -ТГП-простогоэфира в 5 мл ДМСО. После перемешивания в течение 8 ч при комнатной тем")пературе полученную смесь разбавля 1053745ют таким же количеством воды, подкислявт до рН 5 и экстрагируют смесьв 1:1 этиловый эфир:пентан. Кислотные водные фазы сливают и объединенные органические экстракты экстрагирувт 0,8 н. ВаоН (5 20 мл),а затем водой до нейтрализации. Когда эти органические Фазы сливают,водные щелочные экстракты подкисляют до рН 5 и экстрагирувт смесьв1:1 этиловый эфир:пентан, Объединенные экстракт сушат Вад 804, фильтруют и обрабатывают эфирным диазометаном до желтого окрашивания. После выпаривания досуха получают сырой 11 Ф, 158-диоксиа-деоксиметиленпростацикла-ен-иноваякислота (сложный метиловый эфиргруппы 11, 15-Бис-ТГЛ-простой эфир).После удаления пиранильной защитной группы и последукщего разделения жидкостно-жидкостной хроматографией получают 5-11 К,158-диокси 9 Р-ДЕОКСИа-метиленпростацикла-ен 13-иновлй кислоты сложный метиловыйэфир (М+ -НО 344 Мф -НО-СН 40 300, 25М -Н 20 - СНц 279) и 5-геометрический изомер. Используя описаннуюметодику, получают соединения, перечисленные в примере 21,П р и м е р 23, Если в примерах 21и 22 используют бицикло(3.3.0)-октан 7-он-З,З -ьис -ТГП-простые эфиры, поучают сложные метиловые эфиры слеующих кислот:5 с, 13-11,158-диоксиа-деокси 9 Р-метиленпростацикла"5,13-диеновойкислоты, М+ -НдО 346,5 са, 158-диоксиа-деокси метиленВ-фторпростацикла-еи 13-иновой кислоты, М -НО 362,Ф5 сК, 158-диоксиа-деокси- 40метилен-Фторпростацикла-ен.иновой кислоты, Мф-НО 362;5 с, 158-диоксйа-деоксиаметилен(2)-тетрагидрофурил,19,20-тринорпростацикла-ен-иновойкислоты, М -НО 386;+5 сЫ,158-диоксиа-деоксиметиленпростацикла-ен-иновойкислоты, М -НО 344,5 с, 131-11 с,158-диоксиа-диокси 9 а-метиленпростацикла,13-диеновойкислоты, Мф -Н 40 3465 с,13-1 Ы,158-диокси-й-деокси 9 а-метиленЯ-метиллростацикла13 фдиеновой кислоты, М -НдО 360;5 с-111,158-диоксиа-метилен-20-метилпростацикла,13-диеновойкислоты, М -НО 360;5 с, 13-111,158-диоксиР-деокси 9 а-метилен-циклогексил,19,20 тринорпростацикла,13-диеновой 60кислоты, М "НдО 372,5 с, 13-116158-диоксиа-деокси 9 а-метилен-фенил,19,20-тринорпростацикла,13-диеновой кислоты,М -НдО 380; 5 с, 13 т,-11 А,158-диоксиа-деокси 9 а-метилен-мета-СУ 4-фенокси, 18,19,20-тетранорпростацикла,13- диеновой кислоты, М" -Нуо 450;5 с, 13 т,-118,158-диоксиа-деокси 9 а-метилен-метил-бутокси, 19,20-тринорпростацикла,13-диеновой кислоты, М, в виде Бис -триметилсилилового сложного эфира, так же как их 5-транс -геометрические изомеры, в частности метиловый эфир 5 т,-114 158-диоксиа-деоксиаметиленпростацикл-ен-иновой кислоты, плюс 15 В-изомеры обоих, в частности метиловый эфир 51-111,15 В- диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-ен-иновой кислоты.Все метиловые эфиры затем омыляют с получением свободных кислот, в частности: 5 сФ,158-диоксиа-деоксиа-метиленпростацикл-.5-ен- иновой кислоты - ЯМР (СВС 15 ) 8 млд: 0,90 (ЗН, 1)ф 4,00 (1 Н, ш)," 4,10 (1 Н, широкий триплет), 5,28 (1 Н, широкий триплет) и 51-11 Ю,15 В-диокси 9 а-деоксиа-метиленпростацикл-ен-ивовой кислоты - ЯМР (СРС 1)мида 0,90 (ЗН, Ф) ; 4,00 (1 Н, мультиплет); 4,39 (1 Н, широкий триплет), 5,29 (1 Й, широкий триплет).П р и м е р 24. Раствор 0,37 г сложного метилового эфира 5 с,131-111 158-диоксиа-деоксиа-метиленпростацикла,13-диеновой кислоты в 10 мл бензола нагревают до 50 С с 250 мг 2,3-дихлор,6-дицианобензохинона в течение 3 ч. Осадок выделяют фильтрованием и бензольный раст. вор очищают иа короткой колонке с окисьв алюминия. Получают 0,29 г сложного метилового эфира 5 с,13-116 окси-оксоР-деокси-Эа-метиленпро стацикла,13-диеновой кислоты, М зь, М -НО 344.Раствор этого продукта в смеси этиловый эфир-толуол охлаждают до -20 фС и обрабатывают 1,2 мл 1 М метилмагнийбромида в этиловом эфире. Спустя 2,5 ч при -20 С реакцию гасят раствором БН 4 С 1, Выделяют органическую фазу, уменьшают объем и очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь этиловый эфир: этилацетат), в результате чего получают 0,1 г 5 с,13-11 К,158 диокси метилР-деоксиа-метиленпростацикла,13-диеновой кислоты сложного метилового эфира, М -НдОФ 360 м/е и 0,072 г 15 В-оксиизомера.П р и м е р 25, Раствор 2,2 г З-эндооксибицикло(3.3,0)октан-она в 100 мл безводного бенэола обрабатывают 4 мл этиленгликоля и 0,2 й моногидрата пара -толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, при этом отбирают воду, которая образуется в процессе реакции. Затем добавляют0,25 мп пиридина и полученную смесьохлаждают. Органическую Фазу промывают водой, БаНСО 1, затем сноваводой и выпаривают досуха. Получают2,32 г 3-эндооксибицикло( 3.3.0)октав 7-он,7-этилендиоксида, ИК(пленка):3450 см и отсутствие поглощенияпри 1745 смРаствор этого продукта в 40 мпацетона охлаждают при 1745 смдо-5 С и обрабатывают при этой темопературе 4,1 мл реагента Джонса.Спустя 20 мин при -5 С избыток окислителя гасят 4 мл изопропиловогоспирта. Добавляют 150 мл бензола ибензольную Фазу последовательно промывают 20-ным (ИН 4)804, водой,5-ным МаНСО и водой. После выпаривания досуха получают 2,1 г 6,1 бицикло(3.3.0)-октан,7-дион,7 этилендиоксида, т,пл. 40-42 С,Согласно методике примера 1, этосоединение подвергают взаимодействиюс метилкарбонатом и получают 6,1 бицикло-(3.3.0)октан,7-дионкарбоксиметиловый эфир,7-этилендиоксида; Ящд = 254 ммк, Г = 7000.По способу примера 2 растворэтого продукта в 20 мл СНС 1 и 20 мпэтанола восстанавливают БаВН 4, при-20 С, в результате чего получают1,72 г а,Х-эндооксибицикло-(3.3.0)октан-он-экзо(карбоксиметиловыйсложный эфир)-6,7-этилендиоксида.ИК(пленка): 3400, 1720 см ,Раствор 1,57 г этого соединения в3 мп диметилформамида обрабатывают1,3 г диметил- трет .-бутилсилилхлорида и 0,885 г имидазола, а затемвыдерживают при 0 С в течение 5 ч.После охлаждения добавляют воду и врезультате обычной обработки получают 402,3 г й,1-3-эндооксибицикло(3,3.0)октан-он-экзо-(карбоксиметиловыйсложный эфир)-7,7-этилендиоксид-Здиметил-трет .-бутилсилильного простого эфира. ИК(пленка): 1710 см. 45Последующее восстановление Ь 1 А 1 Нв безводном этиловом эфире (по описанию примера 3) дает ,1-3-зндоокси-экзооксиметил,7-этилендиоксибицикло(3.3.0)октан-он-Здиметил-трет ."бутилсилильный простой эфир с количественным выходом,ИК( пленка): 3400 смП р и м е р 26. Используя дитиоэтиленгликоль вместо этиленгликоляполучают соответствующий 7,7-этилендитиоаналог. П р и м е р 27. Этиленгликоль (15 мп) и пара -толуолсульфоксилоту(0,9 г )добавляют к раствору 2-экзо бром-З-эндооксибицикло(3,3.0)гептан-б-она в бензоле и полученную смесь кипятят в течение 12 ч, удаляя воду, которая образуется в процессе реакции. Затем к смеси добавля 45 Вют пиридин (О,Ь мл) и охлаждаютдо комнатной температуры.Органическую фазу промывают водой, 2,5 водного На СО и водой,затем сушат. Бензол (100 мл)частич-но удаляют в вакууме, затем полученную смесь обрабатывают трибутилоловогидридом (41 г )в атмосфере азота при 55 С в течение 8 ч, После охлаждения до комнатной температурыорганическую фазу промывают насыценным водным раствором ЯаНРО 4,сушат и выпаривают досуха. Послеочистки полученного остатка (240 г)элюентом бенэол:эфир получают 14,9 гЗ-эндооксибицикло(3.3.0)гептен-б-онб,б-этилендиоксида, ИК(пленка):3460 см , в виде триметилсилилового эфира,П р и м е р 28. Перемешиваемыйраствор 12,75 г 3-эндооксибицикло(5,4 г). Спустя б ч полученную смесьразбавляют бензолом (600 мл) и водой (50 мп), Фильтруют от дицик 7 огексилмочевины и органическую фазупромывают водой, высушивают И 8804и выпаривают досуха. Получают бицикло(3.2.0)гептан-З,б-дион-б,б-,диэтилендиоксид, ИК(пленка):1742 смРаствор сырого продукта в диметилкарбонате (70 мл) добавляют ксуспензии гидрата натрия (80 в минеральном масле,4 г). Полученную смесьперемешивают до тех пор, пока не станетпоявляться водород при комнатнойтемпературе, а затем нагревают втечение 40 мин при 75-80 С.После охлаждения реакционнуюсмесь разбавляют бензолом (350 мл)и уксусной кислотой (3,4 г), промывают водой, сушат и выпариваютдосуха, получая смесь (1:1) й,1-бицикло(3.3.0)-гептан,6 дион-(карбоксиметиловый сложный эфир)-б,бэтилендиоксида, ф, (Р=О, =1) иа,1-бицикло(3,2,0)-гептан-З,б-дион 4(карбоксиметиловый сложный эфир)б,б-этилендиоксида, которую разделяют с помощью хроматографии на 810,используя в качестве элюента смесьгексана и этилового эФира.П р и м е р 29. По способу примера 28 из 14,85 г 3-эндооксибицикло(4.3.0)-нонан-он-этилендиоксида в результате окисления получают13,9 г бицикло(4.3.0)нонан,7-дион 7,7-этилендиоксида, ГИК(пленка):1740 см " И + 196 м/е, что даетдля процесса карбоксиметилирования4,2 г а,1-бицикло(4,3,0)-нонан,7-дион- (карбоксиметиловый сложныйэфир) -7,7-этилендиоксида и 4,8 гй,3.-бицикло(4.3.0)нонан -3,7-ди 8 н 1053745 264-(карбоксиметиловый сложный эФир)- 7,7-этилендиоксида, называемого также й,1-бицикло(4.3.0)нонан,8-дкон-(карбоксиметиловый сложный эФир)- 8,8-этилендиоксидом. 5П р и м е р 30. Перемешиваемый раствор бицикло(4,3,0)йонан-ен-З- она (90 г) в диметилкарбонате (350 мл) добавлявт к суспензии гидрида натрия (80-ная дисперсия в минеральном масле, 42 г) в диметилкарбонате (550 мл). После окончания выделения водорода полученную смесь нагревают в течение 4,5 ч при 75-8 ООС, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют бензолом 15 (2,7 л) и промывают 25-ным водным ЯаН РОА раствором, выпаривают досуха, получают бкцикло(4,3.0)конан- ен-он(карбоксиметиловый сложный эФир)( 91 г), Я = 252 ммк, Г =8200. 2 ОРаствор этого соединения в хлористом метилене (1,2 л) и этаноле (1,2 л) охлаждают до -20 С и при пере мешивании обрабатывают МанН 4 (14,4 г).Полученную смесь перемешивают в 35 течение 30 мин снова при -20 С, зао тем ее обрабатывают уксусной кислотой (23 мл) , нагревают до комнатной температуры и растворители выпаривают в вакууме. 30Полученный остаток разделяют между этилацетатом и водой, орга" ническую фазу сушат и выпаривают в вакууме. Получают 64 г сложного эфира а,1-бицикло(4,3,0)нонан-он-З- эндоокси-экзокарбоксиметила в виде триметилсилилового эфира, который растворяют в сухом тетрагкдроФуране (ТГФ) и обрабатывают 2,3-дигидропираном (33 г) и пара -толуолаульфокислотой (0,63 г) в течение 40 3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,4 г пиридина. Затем после охлаждения до ООС при перемешивании раствор 1,2 М ВН 9 и ТГФ добавляют в тече ние 45 мин. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при 0 С, затем добавляют воду для разложения оставшегося гидрида. При интенсивном перемешивании к при внешнем охлажде(нии до (-5)(- О) С образовавшийсяборан окисляют медленным совместным добавлением 110 мл 0,3 М гидро- окиси натрия и 110 мп 30-ной перекиси водорода, поддерживая внутреннюю температуру при 20-25 С. Окисленную смесь разбавляют бензолом (2 л) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют бензолом (2 50 мл), органические слои объединяют, последовательно промывают 6 О 1-ным Карбонатом натрия, насыщенным сульфитом натрия и хлористым натрием., а затем сушат МКБ 04 . После выпаривания раствора получают неочищенную смесь 7- и В-оксисоединений, 65 которые разделяют с помощьв хроматографии на Б 10 д(300 г), используя в качестве элвента этиловый эФир и получая соответственно, 1, 1-бицикло(4.3.0) нонан-З-эндо, 7-диокси-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-3-ТГП-простой эфир (24 г) в виде триметилсилилового эфира и 6,1-бицикло(4,3.0)нонан-З-зндо- диокси-экзо(карбоксиметиловый сложный эфир)-3-ТГП-простой эфир (27 г), Мзо, в виде триметилсилилового эфира.Раствор 7-оксиспирта (24 г) в сухом ДМФ (30 мл) обрабатывают хлористым диметил- Тет .-бутилсилилом (15,8 г) и имидазолом (8,85 г), затем нагревают в течение 5 ч при60 ОС, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (90 мл) и экстрагируют эфиром.Органические слои собирают, промывают водой и выпаривают досуха. Получают й,1-бицикло(43.0)нонан-эндо-диокси-экзо(карбоксиметиловый сложный эфир)-3-ТГП-(простой эфир)-7-ДМТБ-силильный простой эфир.К перемешиваемому раствору это го соединения в сухом толуоле (220 мл), охлажденному до -70 С, за 45 мин добавляют раствор 1,4 М ДИВА в толуоле, поддерживая температуру между (-70)-(-80)ОС. Перемешивание продолжают 2 ч, остаток гидрида разлагают, добавляя 2 М изопропиловый спирт в толуоле.Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и последовательно добавляют 30-ный водный МвНР 04 (60 мл) и ИвБ 04 (50 г). После фильтрования органическую фазу промывают водой и выпаривают в вакууме, получая 6,1-бицикло-(4.3.0)- 3-эндо-диокси-экзоформил-ТГП- (простой эфир)-7-ДМТБ-силильный простой эфир. Используя в этой процедуре В-соединение, получают й,1-бицикло(4,3.0)нонан-З-эндо-, 8-диокси-экзо-(.карбоксиметиловый сложный эфир)-ТГП-(простой эфир)-8-ДМТБ-силильный простой эфир, 6,1-бицикло (4.3.0)нонан-З-эндо-З-диокси-экзоФормил-ТГП-,(простой эфир)-В-ДМТБ- силильный простой эфир,П р и м е р 31. Используя процедуру примера 27, 30 г 2-ацетоксипергидроазулен-она превращают в его этилендиоксид (29,1 г), затем соединение омыляют, обрабатывая 2-ным КСО 7 в водном метаноле. Получают З-эндооксибицикло(5.3.0)дека- В-он,8-этклендиоксид, который после окисления по примеру 2 и обработки диметилкарбонатом ( пример 28) дает 6,1-бицикло(5.3.0)декан,8- дкон-(карбоксиметиловый сложный эфир)-8,8-этилендиоксид (21,2 г); Я = 254 нм, Е = 7000.О П р и м е р 32. Бицикло-О-кето(сложный эфир)-этилендиоксид,получен.ный в примерах 28,29 и 31, восстанавливают следующим образом. К перемшиваемому раствору бицикло-ркетосложный эфир (этилендиоксида)2,5 10 2 м/м в смеси 1;1 хлористыйметилен/этанол (50 мл) охлажденнооФму до -20 С, добавляют порциями 0,9 гИаВН 4. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при-20 С оставшийся гидрид разлагают,адобавляя 12 мл ацетона. Реакционнуюсмесь нагревают до комнатной температуры, обрабатывают водным 20-нымКН 2 РО 4, после удаления растворителя 15разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют хлористым метиленом. Органические Фазы объединяют, промываютдо нейтрализации водой, сушат и выпа.ривают в вакууме досуха. Остаток 20обрабатывают абсолютным метанолом(20 мл)и метилатом натрия (0,54 г) втечение 12 ч при комнатной температуре 4 дббавляют 0,59 г уксусной кислоты, затем выпаривают растворителии экстрагируют хлористым метиленом.Получают около 0,22 10моль следующих бициклоокси-(сложный эфир)- этилендиоксидов:6,1-3-эндооксибицикло(3.2.0)гептан-б-он-экзо-(карбоксиметиловыйсложный эфир)-б,б-этилендиоксид,6,1-3-эндооксибицикло(3.2.0)гептан-б-он-экзо-(карбоксиметиловыйсложный эфир)б,б-этилендиоксид, который также называют й,1-3-эндооксибицикло(3,2.0)гептан-он-экзо(карбоксиметиловый сложный эфир)- 7,7-этилендиоксидом6,1-3-эндооксибицикло(4.3.0)нонан 7-он-экзо-(карбоксиметиловый слояный эфир)-7,7-этилендиоксид,6,1-3-эндооксибицикло(4.3.0)нонан 8-он-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)3,8-этилендиоксид,й,1-3-эндооксибицикло(5.3.0)декан-он-экзо-(карбоксиметиловыйсложный эфир)-8,8-этилендиоксид.Далее раствор 2 10" М каждогоиз этих соединений в сухом хлористом метилене (25 мл)подвергаютвзаимодействию с 2,3-дигидропираном(38 мг, 2 10 4 М) в течение 2 ч прикомнатной температуре. Реакцию останавливают, добавляя 0;1 мл пиридина, и полученную смесь выпаривают досуха в вакууме, получая соот- .ветствующие 3-ТГП-простые эфиры,которые используют беэ дальнейшей:очистки.П р и м е р 33. 3-эндоокси-экзокарбокснметиленовые сложные эфиры и их 3-ТГП-простые эфиры, полученные по примеру 32, восстанавливают до получения соответствующих2-экзооксиметильных производных следующим способом. Раствор 2 10М)-кетоэфира (как спирта, так и 3-ТГПпростого эФира) в сухом этиловомэфире (25 мп) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензииЬ 1 Л 184 (0,4 г) в сухом этиловомэфире (50 мл). После дополнительного перемешивания в течение 30 миностаточный гидрид разлагают, добавляя ацетон (5 мл )и этиловый эфир,насыщенный водой. Затем добавляют12 г сухого Мр 504, затем органическую фазу отфильтровывают и выпаривают досуха. Получают следука 1 ие3-эндоокси-экзооксиметильные производные:бицикло( 3,2,0)гептан-б-он-б,бэтилендиоксид,бицикло(3.2,0)гептан-он,7 этилендиоксид;бицикло(4.3.0)конан-он,7 этилендиоксид,бицикло(4,3.0)нонан-З-он-он 8,8-этилендиоксид,бицикло(5.3.0)декан-он,8 этилендиоксид,и их 3-эндо-окси-ТГП простые эфирыкак рацемической, так и оптическиактивной форм (нат, ент),П р и м е р 34. Свободный кетонполучают при обработке раствора 3 эндоокси-экзооксиметилбицикло(5.3.0)декан-З-он,8-этилендиоксида (5 г, 2 10М) в метаноле (20 мл)и воде (2 мл) нара -толуолсульфокислотой (0,3 г) в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Растворитель выпаривают ввакууме и остаток фильтруют черезкороткую колонку с ЯО,Раствор 3-эндоокси-экзооксиметилбицикло(5.3.0)-З-она (4,7 г)всухом ДМСО (17 мл) подвергают взаимодействию с илидом, полученным изтрет,-бутилата калия (27 г), ДМСО(280 мл) и 3-карбоксипропилфосфонийбромида в течение 5 ч при 50 С. Реакционную смесь разбавляют водой(300 мл) и экстрагируют смесью80:20 этиловый эфир-бензол для удаления трифенилфосфоксида. Эти экстракты сливают, а щелочные фазы подкисляют до рН 5, повторно экстрагируют этиловым эфиром (8 200 мл) исмесью 5;1 этиловый эфир:этилацетат(4100 мл)Объединенные органические экстракты сушат, концентрируютдо небольшого объема (100 мл), обрабатывают эфирным диазометаном дляполучения сложного метилового эфира,а затем выпаривают досуха.Неочищенный материал хроматографируют на 81 Сд (100 г) этилацетатомэфир) (4,1 г), М 426 в видеьюс -триметилсилилового эфира.Обрабатывая это соединение в сухом ДМФ ( 12 мл) диметил-трет,-бутилсилилхлоридом (2,2 г) и имидазолом (1,55 г) при 15 ОС в течение 24 ч с последующим разбавлением водой (24 мл) и экстрагируя этиловым эфиром с хроматографической очисткой на ВО (25 г) смесью этиловый эфир-циклогексан (в качестве элюента), получают его моно-ДМТБ- силилоксиметилпростой эфир (4,31 г, 80). М+щ 6 10 Обработка 10 мл пиридина и 5 мл 15 уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 12 ч и гидролиз водным метанолом и пара -толуолсульфокислотой приводят к получению 5-(2,Е)-и(20 - 12)-октанорР-оксиме. 20 тилК-оксн-За-деоксиа, 96-7-аго мотриметилен-нор-простацикла- еновая кислота-(сложный метиловый эфир)-11-ацетата, Мф 14. С помощью препаративной хроматографии (используя прибор высокоэффективной жидкостной хроматографии) на 810 и обработки 3-ным А 8 БО( с метиленхлоридэтилацетатом в качестве элюента) получают индивидуальные геометрические 5 с- и 5 С-изомеры. Аналогичным образом, 5(г,Е)-и(20-"12) октанор-оксиметил-оксиадеоксиа,7 а-гомодиметиленнростацикла-еновая кислота (сложный метиловый эфир)-11-ацетат и их 35 5 с- и 5 с-индивидуальные геометрические изомеры получают, когда З-эндооксибицикло(4.3,0)-нонан- он-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксид исполь зуют вместо соответствующего пергидроазуленового соединения и 4-кар боксибутилфосфонийбромид используют вместо З-карбоксипропилена.45П р и м е р 35. Исходя из 2-экзооксиметил-ТГП-простых эфиров примера33 и 12(З-оксиметил-ацетата примера 34, получают соответствующиеальдегиды с помощью следующей процедуры окисления:0,64 г дициклогексилкарбодиимида,0,1 мл пиридина и 0,05 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавляют к перемешиваемому растворуоксиметильного соединения (2 10 з м) 55в смеси 75:25 бензол-ДМСО (б мл).Спустя 4,5 ч реакционную смесь раз"бавляют бензолом (20 мп)и водой(10 мп) и перемешивают снова в течение 30 мин. Дициклогексилмочевину 60отфильтРовывают и органический слойпромывают водой до нейтрализации иконцентрируют до 10 мл, получаяраствор в сухом бензоле следующих альдегидов: 65 3-эндо-ТГП-оксо-экзоформилбицикло(3.3.0)гептан-б-он-б,б-этилендиоксид)3-эндо-ТГП-окси-экзоформилбицикло( 3.2.0)гептан-он,7-этилендиоксид,3-эндо-ТГП-окси-экзоформилбицикло(4.3.0)конан-он,7-этилендиоксид,3-эндо-ТГП-окси-экзоформилбицикло(4.3.0)нонан-он,8-этилендиоксид,3-эндо-ТГП-окси-экзоформнлбицикло(5.3.0)декан-он,8-этилендиоксидЧ(20 - 12)октанор-ФормилЮоксиа-деокси Ь-гомотрнметилен-нор-простацикла-(еновойкислоты сложный метиловый эФир)-11 ацетат (.5(г,Е)", 5 с, 5 С 1,ч(20-+ 12)октанор(-ФормилЫоксиа-деоксиа, 7 а-гомодиметиленпростацикла-(еновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат 5(2,е), 5 с, 5 с.Эти соединения используют в реакциях Виттига-Хорнера без дальнейшейочистки,П р и м е р Зб Раствор (2-оксогептил)диметилфосфоната (0,49 г) вб мл бензола добавляют по каплям кперемешиваемой суспензии БьН (80-наядисперсия в минеральном масле,66 мг, 2,2 10 9 М) в 15 мл бензола.После дополнительного перемешиванияв течение 45 мин добавляют раствор2 ф 10 и 5 с-У(20 12)октанор-Формил-оксиа-деоксиа,9 Ъ 7 а-гомотриметилен-нормпростацикла(еновой кислоты сложный метиловыйэфир)-11-ацетата в.бензоле (10 мл),Спустя еще час реакцию прекращают,добавляя раствор 132 мг уксуснойкислоты в 5 мл бензола, органическую фазу промывают водой до нейтрализации, высушивают и выпаривают досуха,Остаток (1,2 г) абсорбируют на310 2 (10 г), азатем элюируют смесью циклогексан-этилацетат. Получают0,76 г 5 с, 13 ск-окси-оксоадеокси,9 Ьа-гомотриметиленнормпростацикла,13-(диеновой кислоты сложный.метиловый эфир)-11-ацетата,9 = 228 ммк, Е=9800, М+ 418,Мф -СНСО Н 358.Следующие Ф,-ненасыщенные кетоны получают, используя другие альдегиды в описанной процедуре,5 с,13 сйокси-оксоо-деокси 9 а,9 Ь,7 а-гомотриметилен-нор-простацикла,13"(диеновой кислотысложный метиловый эфир)-11-ацетат,Я = 228 ммк, Е =9900 и смеси их5-(2,Е)-изомеров, М 418,М-СН СО Н358.5 с, 13 сК-окси-оксоа-деокси 9 а,7 а-гомодиметиленпростацикла,13(диеновой кислоты метиловый слож 31105374532ный эфир)-11-ацетат (Я = 229 ммк, с = 10000), Мф 418, М -СНСО Н 358, и его 5 с и 5(Е,Е)-изомеры и следующие 2-экзо-оксо-окт-транс-ен-эндоокси-ТГП-простые эфиры, бицикло(3.3.0)гептан-б-он-б,б-этилендиоксидф бицикло(3.2.0)гептан-он,7-этилендиоксид, бицикло(4.3.0)нонан-он,7-зтилендиоксидф бицикло( 5.3.0)декан-З-он,8-зтилендиоксид.П р и м е р 37. Эфирный раствор 5-ного .метилмагниййодида (5 мл) добавляют к перемешиваемому раствору ,5,13 са.-окси-оксоа-деокси 9 а,7 а-гомо-диметиленпростацикла, 15 13-( диеновой кислоты сложного метилового эФира) (0,4 г) в смеси 2:1 эфир:толуол (12 мл) и.охлаждают до -30 С. После перемешивания в течение еще 4 ч реакционную смесь нагревают до ООС и оставшийся реагент разлагают, добавляя 20-ный водный БН 4 С 1 . Органический слой выделяют, промывают водой, сушат и после добавления пиридина (0,1 мл) выпаривают досуха, Остаток растворяют в сухом метаноле (10 мл)и перемешивают с безводным КлСО (0,1 г) в течение 2 ч. Раствор фильтруют, выпаривают в вакууме.и полученный сырой материал разделяют между этилацетатом и 20-ным МаНР 04Органический слой после обычной обработки концентрируют до небольшого объема, остаток абсорбируют на Я 02 (20 г). Элюирование смесью 80."20 этиловый эфир: изопропиловый эфир дает 5,13-11 с 6, 15 Б-диокси-метила-деоксиа, 7 а-гомодиметиленпростацикла,13- (диеновой кислоты сложный метиловый эфир), М 392, (0,1 г ) и его 40 15-иэомер (0,085 г). По этой же методике получают 5 с,13-11 й,15 Б- диокси-метила-деоксиа,9 Ь- гомотриметилен-нор-простацикла,13-диеновой кислоты сложный мети ловый эфир, Мф 392 и его 15 Н-эпимер.Свободные кислоты получают кипячением с обратным холодильником раствора метиловых сложных эфирРв в смеси 80:20 метанол-вода . в присутствии 2-ного Е СО. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток разделяют между эфиром и водой. Органические соли фазы повторно экстрагируют 0,5-ным КСО и сливают. Объе диненные щелочные фазы подкисляют до рН б и экстрагируют эфиром. Объе- диненные органические фазы промывают, сушат МББ 04 и выпаривают досуха, получают свободные кислоты. 60П р и м е р 38. Используя в примере 37 этинилмагнийбромид, винилмагнийбромид и этилмагнийбромид вместо метилмагнийиодида, получают соответ- .65 ствующие 15-зтинил-, 15-винил- и15-этилпростациклановые кислоты.П р и и е р 39. Исходя изй,ф-не"насыщенных кетонов примера 36, получают вторичные аллильные спирты последующей методике. Раствор Ф,-ненасыщенного кетона (2 10М) в сухом этиловом эфире (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 0,25 Мборгидрида цинка (48 мл) в сухомэфире (по каплям 30 мин.),После допол.1 нительного перемешивания в течение2 ч непрореагировавший гидрид разлагают, добавляя насыщенный НаС 1.Органический слой выделяют, промывают до нейтрализации, сушат над111 вЯ 04 и выпаривают досуха. С помощью препаративнои высокоэффективной жидкостной хроматографии наЯ.0,1, ИСПОЛЬЗУЯ в качестве элюентасмесь хлористого метилена с этилацетатом получают:5 с,13-11,15 Б-диоксиа-деокси 9 а,9 Ь,10 а-гомотриметилен-нор-простацикла,13-диеновой кислотысложный метиловый эфир)-11-ацетатФМ 420 м/е и его 5(Е,Е) и 5:-геометрические изомеры,5;,13-11,15-диоксиа-деокси 9 д,7 а -гомоднметиленпростацикла,13(диеновой кислоты сложный метиловыйэфир)-11-ацетат, М 420 м/е и его5(Е,Е) и 5 с-геометрические изомеры,следующие 2-экзо-(3 Я-,окси-окт-транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси:3-эндо-ТГП-окси:бицикло(3,2,0)гептан б-он-б,бэтилендиоксид,бицикло(3.2.0)гептан-он,7 этилендиоксид,бицикло(4,3,0)нонан -7-он,7 этилендиоксид,бицикло(4,3,0)нонан-он,8 этилендиоксид,и следующие 3-эндо-ТГП-окси2-экзо-(3 Б-оксиВ-метил-окт траНс-енил)бицикло-(4,30)-нонанон,7-этилендиоксид, М 422,5 с,13-1 И,15 В-диоксиа -деокси 9 а,9 Ъ,7 а-гомо-триметилен-нор-простацикла,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, Мф 420и его 5(2,Е) и Бс-геометрическиеизомеры, 51,13 т,"11 е,15 В-диоксиадеоксиа,7 а-гомодиметиленпростацикла,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат и его5(2,Е) и 5 с-геометрические изомеры:следующие 2 экзо-(3 В-окси-окт/1 - транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси:бицикло (3, 2,0) гептан-б-он-б, б-5этилендиоксид, М+ 380;бицикло (3,2,0) гептан-он,7 этилендиоксид, М + 390;бицикло(4,3,0)нонан-он,7 этилендиоксид, М/ 408; 20бицикло( 4, 3, 0 ) нонан-он, 8 этилендиоксид, М+ 408,и следующие 3-эндо-ТГП-окси:2-экэо-(2-3 В-окси"4 В-фтор-окт1 - транс-енил)-бициклЬ(3,2,0)-гептан-он,7-этилендиоксил, М+ 476,4782-экзо-(2 -3 В-оксиВ-Фтор-окт1 - транс-,енил)-бицикло(3,2,0)-гептан-он,7-этилендиоксид, М" 476478,ф " 302-экзо(2 -бромВ-окси-нон/транс-енил)бицикло-(3,2,0)-гептанб-он-б,8-этилендиоксид,М 472,474;2-экзо(3 В-окси-нон-траНс-енил)бицикло(3,2,0)-гептан-б-он-б,б-этилендиоксид, М+ 394,2-экзо-(3 В-окси-фенил-лент транс-енил)-бицикло(3,2,0)-гептан 7-он,7-этилендиоксид, М+ 414,2-экзо( 2 -бромВ-окси-окт- 40транс -енил)бицикло-(4,3,0)нонан 7-он,7-зтилендиоксид, М+ 486,488;2-экзо-(3 В-оксиБ-метил-окт 1- транс-енил)"бнцикло(4,3,0)-нонан 7-он,7-этилендиоксид, Мф 422 у 452-зкзо(3 ВоксиВ-метил-окт 1 - транс -енил)-бицикло(4,3,0)-нонан 7-он,7-этилендиоксид, М./ 422.П р и м е р 40. Индивидуальныесложные метиловые эфиры 11-ацетатпростацикладиеновых кислот превращают как в их 11-оксиметиловые сложные эфиры путем трансэтерификации всухом метаноле с безводным К/СО(0,5 мол,экв,), так и в их 11-сво"бодные кислоты путем обработки КСОв 80-ном водном метаноле.П р и м е р 41, Каждый из бициклоТГП-оксиэтилендиоксидов, полученныхпо примеру 39, превращают в соответствующие простацикленовые кисло- О 0ты, по следующему способу. Раствор1 10М и бицикло-ТГП-оксиэтилендиоксида в ацетоне (15 мл) кипятятс обратным холодильником с 1 н. щавелевой кислотой (10 мл) в течение 5 8 ч. Ацетон выпаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты после обычной обработки выпаривают досуха, получая около 0,6-1 10М оксикетона. Раствор этого соединения в сухом ДМСО (2 мл) добавляют к раствору илида, полученного следующим образом. В атмосфере азота к 15 мл ДМСО добавляют трет ,-бутилат калия (1,35 г), затем к нему добавлявт 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (2,6 г) до получения темно- красного раствора илидже. После добавления кетона реакционную смесь нагревают при 40-42 С в течение б ч, охлаждают, разбавляют водой (20 мл), подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют эфиром (5 т 5 мл)Водную Фазу сливают, органические экстракты собирают, лромыва"ют водой (5 ял) и экстрагируют0,5 н. ИаОН (66 мл) и водой до нейтрализации. Объединенные щелочныеэкстракты соединяют, подкисляют дорН 5 и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты про,мывают водой (2 мл), сушат надНа 804 и выпаривают досуха, получая смесь 52- и 5 Е- кислот.Индивидуальные геометрическиеизомеры получают после хроматографического разделения на подкисленной 810(Ге+ф, Ре+ , свободный), ис.пользуя в качестве элвента СНС 1,/зтилацетат (810 30 г, на каждые0,2 г кислоты),Таким способом получают:5 Ь,13-11 К,158-диоксиа-деокси 9 р-нор-метиленпростацикла,13-диеновую кислоту, Мф "СН,537,М -СН 481 в виде триметилсилио эфира5 т., 13-111,158-диоксиа -деокси 9-нор-метилен 20-метилпростацикла 5,13-диеновую кислоту, Мф 566,Мф -СН 9 551, Мт -СбН/ 481 в видетриметилсилилового эфира,51-111,158-диоксиа-деоксианор-метилен-метил"простациклаен 13-иновую кислоту, М+ 564, М+ -СН549, Мф -С 6 Н 479 в виде триметилсилилового эфира,5 т 13-11 Ф,158-диоксиа-деокси 9 р-метилена-нор-метиленпростацикла 5,13-диеновув кислоту, М 552 в видетрис-триметилсилилового эфира,5,13 сА,158-диоксиа-деокси 9 а,7 а-гомодиметиленпростацикла,13 диеновув кислоту, М+ 364, М+-Н 20 346М -2 Нд 328,5 т 13 т.-11 Ю,158-диоксиа-деокси 9 а,9 Ь-диметиленпростацикла,13 диеновую кислоту, Мф -НО 346,М+ -НдО 348,5-1 Ы, 158-диоксиа-деок симетилена-нор-метилен-Фторпро 10537453635/М -НцО 334,5 с-11 К,158-диокси-деокси 9 п-метилено-норметилен-Фенил 18,19,20-тринорпростацикла,13 диеновую кислоту, М+ -НО 352;5 с,13-11 к,15 Я-диоксие-деокси 9 а,7 а-гомодиметилен-метилпростацикла,13-диеновую кислоту, И 378 ф,5 с-11 Ю,158;диоксиа-деокси 9 а,7 ц-гомодиметилен-метилпростацикла,13-диеновую кислоту, Мф 378;5 ссс,158-.диоксиа-деоксиа,7 агомодиметиленпростацикла-ен 13-иновую кислоту и их 158-изомеры,Мф 362.П р и м е р 42. 0,32 г дициклогексилкарбодиимида, 0,044 мл пиридинаи 0,022 мл трифторуксусной кислотыпоследовательно добавляют к перемешиваемому раствору 0,39 г сложногометилово 1 о эфира 5,131-156,158-диоксиа-деоксиа,7 а-гомодиметилен 15-метилпростацикла,13-диеновойкислоты в смеси 65:25 бензол-ДМСО,(6 мл). Через 5 ч реакционную смесь разбавляют бензолом (20 мп) й1,2 г щавелевой кислота в воде( 10 мл). Перемешиванне продолжаютеще 20 мин, полученную смесь Фильтруют, а органическую фазу промываютдо нейтрализации, сушат и выпариваютдосуха.После хроматографической очисткина 810 7 (4 г) с использованием вкачестве злюента эфира, получают 10 0,26 г сложного метилового эФира5 с,13-11 а-оксо-оксио-деокси 9 а,7 а-гомодиметилен-метилпростацикла,13-диеновой кислоты, М 390,который гидролизуют 2-ным ведным 35 КСО до получения свободной кислоты.П р и м е р 43. 2,5 г боргидрида натрия порциями добавляют иперемешиваемому раствору бицикло( 4,3,0)нонан-ен-З-она ( 11,42 г)в 80 мл этанола. После дополнительного перемешивания в течение 2 чдобавляют 5 мл уксусной кислоты иполученную смесь выпаривают досуха.25 Остаток разделяют между водой иСНС 3 и органический слой выпаривают досуха. Раствор полученногобицикло(4,3,0)нонан-ен-З-окси(11 г )в сухом ДМФ нагревают последовательно с диметил- тет,-бутилсилилхлоридом (15,6 г) и имидаэолом( 10, 35 г), греют при 60 С в течение б ч, охлаждают и разбавляют 66 ю,воды. После экстракции эфиром и обычной обработки получают бицикло(4,3,0)нонан-ен-окси-ДМТБ-силильныйпростой эфир (19,1 г). Его раствор всухом ТГФ (100 мл), охлажденный доф С, обрабатывают (при перемешивании в атмосфере азота) раствором ВН 46 в ТГФ ( 75 мл ) Спустя 2 ч, в течениекоторых поддерживают температуру25 С, добавляют 1 н. БаОН (25 ип)- и 25 мл ЗОЪ-ной перекиси водорода.Полученную смесь нагревают при 600 Св течение 2 ч, охлаждают и разбавляют бензолом (400 мл), Органический слой промывают 1-ным НаСО,насыщенным раствором сульфата натрия, насыщенным Бас 1,выпаривают досуха, получая неочищенный бицикло(4,3,0)нонан-б(3)-З-диокси-З-ДМТБснлильный простой эфир ( 20,3 г).Раствор полученного спирта в смеси75:25 бензол-ДМСО (150 мл) обрабатывают последовательно 16 г дициклогексилкарбодиимида, 2 мл пиримкдинаи 1 мл трифторуксусной кислоты приперемешивании. Через 5 ч полученнуюсмесь разбавляют бенэолом (400 мл),водой (50 мл), раствором щавелевой 60 кислоты (6 г)в воде (75 мл) и после дополнительного перемешивания втечение 30 минут Фильтруют. Органическую фазу промывают водой донейтрализации, Получают 18,25 г бицикло(4,3,0)нонан(8)-он-З-оксб зв105374537ДИТБ-силильного простого эфира,который растворяют в метаноле (60 мл)и обрабатывают 1,8 г пора -толуолсульфокислоты, Через 12 ч полученнуюсмесь обрабатывают 1,95 мп пиридинаи выпаривают досуха. Полученный остаток фильтруют на Яхонт (в качествеэлюента берут эфир/этилацетат) иполучают. 10 г бицикло-(4,3,0)нонан 7(8)-ОН-З-ола,Раствор этого соединения в беизоле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в присутствии сухогоэтиленгликоля (5,2) и парц -толуолсульфокислоты (0,62 г),удаляя воду,образующуюся в процессе реакции. Через 14 ч добавляют 2 мл пиридина,и органическую фазу охлаждают,промывают водой, 2-ным БВ.СО и насыщенным бицикло(4,3,0)нонан(8) -онЗ-оксн,7(8,8)-этипендиоксидом 20масло, ИК(пленка): 3400 см ,М ф 198.П р и м е р 44. Омыление 2-ногоКСО в 80 Ъ-ом водном метаноле а,1-3эндооксибицикло(4,3,0)нонан-он8,8-диэтилендиоксид-экзокарбоксиметйлового сложного эфира (4,5 г) дает4,2 г свободной кислоты.К раствору свободной кислоты(4,2.г) в 120 мл ацетонитрила добавляют (+) эфедрин (2,3 г), Через 4 чпри комнатной температуре 2,8 гвыкристаллизовавшейся соли дают после дальнейшей перекристаллизациииз .ацетона 2,15 г (+)бицикло(4,3,0), нбнан-он,8-этилендиоксид-З-эндооКСи-экзо-(карбоновая кислота)6-.(+)-эфедриновой соли, Все маточныерастворы. соединяют и выпаривают досуха, остаток растворяют в воде иобрабатывают 1 намвон до щелочного 40рЯ (12-13). й(+)-Эфедрин выделяютэкстрагированием эфиром, щелочнойводный раствор подкисляют до рй 5,экстрагируют этилацетатом и органический слой объединяют, выпаривают досуха, Остаток. разбавляют ацетонитрилом и процедуру повторяют, используя (-)эфедрин. Получают (-)-бицикло(4,3,0)конан-он,8-этиленоксид-эндоокси-экзо-(карбоно,вая кислота) 1-эфедриновую сольКаждую из солей отдельно растворяют,в смеси вода/МаОН, оптически активное основание выделяют экстрагированием этиловым эфиром, водную щелочную Фазу подкисляют до рН 5-5,1 иэкстрагируют этилацетатом, получая(+)бицикло(4,3,0)нонан-он,8-этилендиоксид-Э-эндоокси-экзокарбоновую кислоту (-)бицикло(4,3,0)нонан 8-он,8-этилендиоксид-З-эндо- фокси-.экзокарбоновую кислоту, которые превращают в сложные метиловыеэфйры, обрабатывая диазометаном.П р и м е р 45. Раствор 26 гй,1-3-эндооксибицикло(4,3,0)нонан 2-экзо(карбоксиметиловый сложныйэфир)-7-он,7-этилендиоксида в аце-,тоне (100 мл) кипятят с обратным холодильником с 2 не Нд 804 (20 мл) Втечение 4 ч.Ацетон выпаривают в вакууме иводные фазы экстрагируют этилацетатом. Объединенные органическиеэкстракты промывают до нейтрализации, сушат и выпаривают до получения 21,2 г 6,1-3-эндооксибицикло(4,3,0)нонан-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-она. К раствору этого кетона в сухом ацетонитриле (250 мл) добавляют 12,1 гй,1-фенил-этиламина и растворительмедленно отгоняют, выделяя 50 мл за30 мин. Полученную смесь медленноохлаждают до комнатной температурыи затем после фильтрования выделяют12,12 г (+)-эндо-окси7-(1 -фенилР1 -этилендиимино)-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-бицикло(4,3,0)нонан. Маточные растворы концентрируют, получают б г рацемического материала. Дальнейшее концентрирование до 8 мл дает 11,42 г (-)-3 энцо-окси,7(1 -Фенил"этилендиимино)-2-экзо-(карбоксиметиловыйэфир)-бицикло(4,3,0)нонан,Отдельно два шиффовых основаниярасщепляют при кипячении с обратнымхолодильником в смеси 80:20 метанол -2 н. Н 804 (200 мл) в течение 2 ч.Растворитель выпаривают в вакуумеи после экстрагирования этилацетатомобъединенные органические фазы промывают до нейтрализации, сушат и вы",паривают в вакууме. Получают 8,1 г(+)-Э-эндооксибицикло(4,3,0)нонан 2-экэо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-она- и 7,2 г (-)-3-эндооксибицикло(4,3,0)нонан-экзо-(кар-боксиметиловый сложный эфир)-7-онасоответственно.По этой методике разделяют на оптические изомеры все бициклоокси(карбоновый сложный эфир)-этилендиоксиды примера 32,Получают следующие 3-эндо-оксиспирты:(+)бицнкло(3,2,0)гептан-он- экзокарбоксиметиловый сложный эфир(+)бицикло(4,3,0)нонан-он- экзокарбоксиметиловый сложный эфир ф( - ) бицикло( 5, 3, 0 ) декан-онэкэокарбоксиметиловый сложный эфир.По примеру 31 эти кетоны превращают в их этилендиоксидные производные.5П р и м е р 46. К суспензии80-ного БаН (40 мг) в безводном бензоле (4 мл) прибавляют по каплямраствор 2-оксогептилдиметнлфосфоната (280 мг) в безводном бензоле:После перемешивания в течение 30 миндобавляют Б -бромсукцинимид (230 мг)и через 10 мин добавляют метиловыйэфир 5 сес-ацетокси-У(20-12)октанор-формила-деоксиа-метиленпростацикла-еновой кислоты(250 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и затем сливают в30 -ный водный Б аНР 04 и экстр агируют 20атилацетатом. Объединенные органические Фазы промывают 30-ным водным НаНРО 4 и водой, сушат над БаЯО 4и упаривают досуха с получениемметилового эфира 5 с,13 сК-ацетокси-бром-оксоа-деоксиа-метиленлростацикла,13-диеновой кислоты (140 мг)К раствору метилового. эфира5 с,13 с-ацетокси-бром-оксо 309 а-деоксиа-метилен-простацикла 5,13-диеновой кислоты (380 мг) вбезводном метиловом спирте (5 млдобавляют по каплям суспензиюБаВН, (100 мг) в безводном метиловом спирте (5 мл) при -10 С. Послеперемешивания в течение 30 мин при-10 ОС реакционную смесь выливают в,30-ный водный раствор БаНРО 4(100 мл) и затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстрактыпромывают насыщенным раствором(БН 4 ) ЯО 4 до нейтральной среды,затем сушат Нв ЯО 4 и упаривают до-,суха с получением метилового эфира 5 с,13-11 с(.-ацетоксиЯ-окси- 45брома-деоксиа-метиленпростацикла,13-диеновой кислоты (130 мг)и соответствующего 15 Н-изомера(80 г)Раствор метилового эфира 5 с, 5013 т,-1 Ы-ацетоксиЯ-окси-бромадеоксиа-метиленпростацикла,13 диеновой кислоты (80 мг) в безводном диметилсульфоксиде (1 мл) обрабатываюттрет -бутоксидом калия(200 мг).После перемешивания в течениенескольких минут реакционную смесьсливают в 30-ный водный растворБаНРО 4. Водную смесь экстрагируютдиэтиловым эфиром и объединенныеэфирные экстракты промывают водойи упаривают досуха с получениемпосле обработки КСО 3 в 80-номводном метаноле и обычной обработки -,метилового эфира 5 с,1115 Я диокси-Эа-деоксиа-метиленлростацикла-ен-иновой кислоты, М+-НО344,М -НО-С Н 40 300 М -НОСН 273.П р и м е р 47. При леремешиваниии внешнем охлажденич для лоддержания температуры прн 20-22 С дициклогексилкарбодиимид 12,7 г), пиридин (1,65 мл) и трифторуксуснуюкислоту (0,83 мл) добавляют к раствору 2-экзооксиметил-эндооксибицикло(3.3.0)октан-он,7-этилендиоксид-ТГП-эфира (12 г)в смеси бензол-ДМСО 75/25/80 мл).Реакционную смесь разбавляютбензолом (50 мл), Фильтруют промывают водой до нейтральной среды исушат сульфатом натрия. Растворители упаривают до объема 30 мл иэтот раствор добавляют лри леремешивании к раствору фосфоната натрия, полученного путем добавленияраствора 2-оксооктилдиметилфосфоната (10,8 г) в бензоле (ЗО мл) к суспензии 80-ного гидрида натоия(1,35 г) в бензоле (125 мп) Через15 мин реакция завершается и реакционную смесь нагревают с уксуснойкислотой (6 мл), промывают водойдо нейтральной среды, сушат сульфатом натрия. Растворитель упариваютдосуха в вакууме, остаток хроматографируют на Я 10 д геле. Путем элюировання-гексанэтилацетатом(1 Н,два дуплета).К раствору этого соединения вв сухом пиридине (100 мл) лри перемешивании прибавляют пиридинбромидгидробромид 24 г . Через 1,30 чсмесь разбавляют 30-ным воднымраствором НаНРО 4 (500 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическиеэкстракты собирают, промывают донейтральной среды, сушат НаЯО 4 иуларивают досуха в вакууме. Остатокочищают на Я 1 О геле (элемент гексан/этиловый эфир 80:20) с получением 2-экзо(2 -бром-оксо-нон 1-транс -1-енил)-3-эндооксибицикло(3,3,0)октан-он,7-этилендиоксид-ТГП-эфира (13 г), ИК (1,см ):2940-1685-1610,Раствор полученного бромкетона (12,6 г) в метаноле прибавляют по каплям в раствор НаВН 4 (4,2 г) в метаноле (65 мл), охлажденном до -20 а С. Восстановление завершается через час. Реакционную смесь рав 1053745бавляют избытком 30-ного водногораствора БаНРО 4 и экстрагируютеэтилацетатом.Органические экстракты собирают,промывают рассолом, сушат надИа 804 и растворители упаривают досуха в вакууме. Остаток (12 г) растворяют в ацетоне (100 мл) и затемобрабатывают 1 н, водным растворомщавелевой кислоты (50 мл) в течение12 ч при 40 ОС. После удаления ацето" 10на при 50 С в вакууме водную суспензию экстрагируют.этилацетатом.Органические экстракты собирают,йромывают в рассоле, сушат Иа 804и после упаривания растворителя осТаток подвергают хроматографии наколонке с силикагелем, После элюирования ч -гексанэтилацетатом (50:50)получают следующие кетоспирты,2-эк-,зо-(2 -бромВ-окси-нон-трансенил)-З-энддоксибицикло(3,3,0)октан-он.(3 г) и 2-экзо-(2-бром 3 Б-окси-нон- троне-енил)-3 эндо-оксибицркло(3,3,0)октан-он(4,2 г) . 25В атмосфере инертного газа (ИЕ )к растворутре -бутилата калия(18 г) в сухом (ДМСО/180 мл) добавляют 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (32,4 г) с получениемкрасного раствора илида. Затем через 5 мин добавляют раствор полученного 3 Я-спирта (4,2 г). Реакцнонную смесь выдерживают в течение 15 ч при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере инерт-З 5ного газа. Реакционную смесь разбавляют избытком 30-ного раствораБВНР 04 (350 Мл) и экстрагируютэфиром (5 Х 50 мл). Эфирные экстрактысобирают, промывают рассолом (15 мп) 40и затем экстрагируют 1 н. раствором НаОН (5 У 15 мл) и водой до техпор, пока промывная жидкость нестанет нейтральной. Основные экстракты собирают, подкисляют до 45рй 5 и затем экстрагируют этиловымэФиром (ЗХЗО,1 и 151410 мп). Эти(органические экстракты собирают,промывают рассолом, сушат МадЯ 04и растворитель упаривают досуха ввакууме. Остаток помещают в хроматографическую колонку с силикагелем,используя в качестве элюейта системуэтиловыв эфир;уксусная кислота(, см): 3350, 2115, 1705, ЯМР (СР СОН) 8 = 0,9 ( ЗН, триплет), 4,00 (1 Н, мультиплет),4,40 (1 Н, триплет)ф 5,30 (1 Н, триплет), 6,38 (ЗН, мультиплет)фТаким образом используя в ка/ честве исходного сбединения 3 В- спирт, полученный реакцией Виттига с 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом и хроматографического раз" деления на силикагеле с использованием системы этиловый эФИр - уксусная кислота (99,5:0,5), получают следующие соединения:5 е,15 В-диоксиа-деоксис 1- метилен-метил-простацикла-ен-иновая кислота (0,4 г). ЯМР (СВСХ) Б млд.: 0,90 (ЗН, триплет) 4,00 (1 Н, мультиплет), 4,40 (1 Н, триплет), 5,28 (1 Ч, триплет)у5 ЕК,15 В-диоксиа-деоксиаметилен-метилпростацикла-ен- -13-иновая кислота (0,8 г). ЯМР (СВС 1 ) 3 млд.: 0,90 (ЗН, триплет), 4,00 (1 Н, мультиплет), 4,39 (1 Н, триплет), 5,30 (1 Н, триплет).П р и м е р 48. Используя методику примера 47, заменяя 2-оксооктил диметилфосфонат на 2-оксононилдиметилфосфонат, получают следующие соединения:5 Ес 6,153-диоксиа-деоксиаметилен-этилпростацикла-ен-иновую кислоту, м/е 358 (М-Ндо) 34 О (М -2 НО), ЯМР (СВС 1 з): О,88 (ЗН, триплет); 2,37 (2 Н, триплет), 3,98 (1 Н, мультиплет), 4,40 (1 Н, триплет 5,30 (1 Н,широкий триплет), 5,98 (ЗН, широкий).5 ЕК,158-диоксиа-деоксиаметилен 20-этилпростацикла-ен-иновую кислоту: м/е 358 (М+ -Н О) 340 (М+ -2 НО), ЯМР (СВСЗ.9): О,88Е (ЗН, триплет), 2,36 (2 Н, триплет), 3,98 (1 Н, мультиплет) 4,39 (1 Й, триплет 5,30 (1 Й, широкий триплет); 5,62 (ЗН, широкий) и их 15 В-эпимеры:5 Е,15 В-диоксиа-деокси- метилен-этилпростацикла-ен-иновая кислота, м/е 358 (М+ -НЕО) 340 (М+ -2 НдО), 5 Е,15 В-диокси.9 а-деокси-метилен-этилпростацикла-ен-иновая кислота м/е 358 (М -НдО), .340 (М" -2 Нф 20),П р и м е. р 49. С использованиемпроцедуры примера 49 из следующихФосфонатов:2-оксодецилдиметилфосфонат;2-оксоизодецилдиметилфосфонат;2-оксоундецилдиметилфосфонат;2-оксоизоундецилдиметилфосфонат;получают следующие соединения5 ЕК,152-диоксио-деоксиЧметилен-Н-пропилпростацик-ен 13-иновая кислота, м/е 372 ( М -НО)ЯМР (СВСХ ) 8 млн.дол.: 0,88 ( ЗН,т.), 43 1053745,в примере 47 2-оксо-ЗВ-метилгептил,диметилфосфоната и 1,1-2-экзооксиметил-З-эндооксибицикло(3.3.0)октан-он,7-этилендиоксид-З-ТГП"эфира , после бромирования промежуточногос,-ненасыщенного кетона гидротрехбромистым пиридинием, восстановления с помощью аВН 4,удаления защитных групп и хроматографического разделения, получают 6,1-2- экзо(2 -бромБ-оксиВ-метилокт-транс-енил)-3-эндооксибицикло(3,3,0)октан-он. ЯМР (СЭС 1) 8 млн,дол.: 0,76 (ЗН, д.), 1,00 (ЗН, д.), 3,73 (1 Н, д.), 5 83 (1 Н, д,), 5,85 (1 Н, д.), и его 3 В-эпимер.Эти промежуточные продукты в "оответствии со способом примера 47 превращают в следующие соединения: Л,1-5(Е,Е)-11 а.,15 Б-диоксиа-деокси 9 а -метиленВ-метилпростацикл-ен- .13-иновая кислота и 6,1-5(Е,Е)-11(С, 15 В-диоксид-деоксиа-метиленВ- метилпростацикл-ен-иновая кислота. ЯМР (СЭС 1) 3 млн.дол.: 0,97 (ЗН,д,), 4,27 (1 Н, широкий д.),5,25 (1 Н, широкий т.).П р и м е р 51. 6,1-16(В,Б)Фтор-метилкарбопростациклин (61-5 ЕЕ" ,11 а,15 Я-диоксиа-деоксиа-метилен(В,Б)фтор-метилпростацикл,13- диеновая кислота.320 мг 6,1-3 Ы-окси-( 3 -Я-окси-, 4 -(В,Я)фтор-транс -ноненил-оксобицикло( 3.3.0)октана вводят в реакцию в соответствии с примером 22 с получением 103 мг целевого соединения, а также его 5 Е-изомеров а,1-52,13 Ео,15 Б-диоксиа-деокси.9 а-метилен-(В,Я)-фтор-метиЛ- простацикл,13-диеновой кислоты и 15 В-эпимеров. Тонкослойная хро1053745 46 Составитель С,ПоляковаТехред М,Тепер Корректор Г.Решетник Редактор Н.Егорова Заказ 8910/59 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР ло делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филйал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 матография для целевого соединения(диэтиловый эфир+2 ясон:В, 0,25.ЯМР (СЭС 1) 8 млн.дол,: 0,89 ( ЗН,т.), 3,77 (1 Н, и.), 4,0-4,3 (1,5 Н,и), 467 (05 Н м), Н ц С .1фф 50 Гц, 5,27 (1 Н, т.).П р и м е р 52. Следуя примерам 21 и 22 и используя соответствукщие бицикло(3.3,0)октан-он 3,3 -Бис -ТГП-эфиры, получают следующие сложные метиленовые эфиры:метиловый эфир 5 Е,158-диокси 9 ц-деоксиа-метиленВ-фторпростацикл-ен 13-иновой кислоты,М -НэрО 362,метиловый эфир 5 ЕЮ,158-диокси 9 ц-деоксип-метилен-фторпроста.цикл-ен-иновой кислоты,Мф -НО 362,метиловый эфир 5 Е,158-диокси9 а-деоксио-метиленВ-Фторпроста;цикл-ен-иновой кислоты,М -ЯрО 362; метиловый эфир 5 Е, 153-дмоксиц-доксиа-метилен-фторпростацикл 5-ен-нновой кислоты,М -НдО 362;метиловый эфир 5 Е,15 В-диоксиа-деокси-метиленВ-Фторпростацикл-ен-иновой кислоты,И - НдО 362,метиловый эфир 5 Е,15 В-диокси9 ц-деоксиаметиленфторпро стацикл-ен-иновой кислоты,И+ - НО 362,метйловый эфир 5 ЕЮ,15 В-диокси 9 а-деокси-метиленВ-Фторпростацикл-ен-иновой кислоты35 И -НЕО 362;метиловый эфир 5 Еж,15 В-диокси 9 ц-деоксиа-метилен-фторпростацикл-ен-иновой кислоты,рМ -НО,362,20 Все сложные метиловые эфиры затем омыляют в свободные кислоты.нил, а другой водород, оксигруппа,С-Сб-алкоксил или Ви Вд и независимо В и В вместе образуют оксо.группу,В и Б - одинаковые или разные,водород, С"С 6-алкил или галоид- СНРСН, С=С, иис- иличаисСН=СН,Х - -(СН)ш(где ш - 0 или 1),Цис- или транс - СНдСН или кислород,ш ш, и, и п - 0,1-12 при условии, что ш+ши п+п 15,р и ч - О, 1-3, при условии, чтосумма р+ч - 1-6,.В - водород, С(-С 4-алкил, С-С=циклоалифатический радикал, Фенил, 15незамещенный или замещенный галоид С-С 6-алкилом, тетрагидрофурил,,или лактонов, полученных межмолекулярйой конденсацией соединений формулы 1, где В - карбоксил и Э - 20СНОН, или солей соединения Формулы 1, где В - СООН, обладающих Физиологической активностью.Известен способ получения соединения формулы 25 ООНЗ5 ни 30 0(0 В,) СОоая Сн.О 60 65,ными, дегидрогалоидируют с полуОзаключающийся в том, что соединениеформулы подвергавт взаимодействию с диметил-оксогептилфосфонатом (1),Цель изобретения - способ получения новых Физиологически активных9-дезоксиД-метиленизостеров Р 01общей формулы 1 или их лактонов,или их солей.Поставленная цель достигаетсяспособом получения 9-дезокси-метиленизостеров РО 1 общей формулы 1,основанным на известной реакции,заключающимся в том, что соединениеобщей Формулы 11: бн(6 н) пг 1 Фнг)и Рй(жн,), (сн)В" СНО1 р2 где Вц - карбоксил, свободная или зтерифицированная, или в виде соли, или С-(ОВВ), где В 3 имеет указанные значения, группа формулы -СН -В, где В- зтерифицированная оксигруппа или С-Су-алкоксил, или 40 45 50 55 СН(У.,Вд ) , где Х и В имеют укаэанные значения,ш, тр ч имеют укаэанные эначения,один из В и В - водород, С-Сб-алкил, С-С 6 алкенил, С-С=алкинилили фенил, а другой - водород, оксигруппа, С-С 6-алкоксил или С-Сацилоксигруппа;0 - метилен, о,ис - илитранс -СН.=СН-СвС- СНОСОР, где В имеет укаэанныезначения, С=О или кислород или 1В н -(.СН)ш образуют группу-Н-(СН )ш, где ш имеет укаэанныеО - с=означения,подвергают взаимодействию с соединением общей ФормулыШ: где е - водород или галоид,Е - (СН )Р - или (В 0)д Р(О),где Б - С-Сб=алкил или фенил,п п, В, Б , Б и Х имеютуказанные значения,с получением соединения общей формулы 17:Сн(Снг)дэ (сна) гпг иС, (сн,)н нг 53 фФ ц+СНп С Х СЕ 2)Л-ВуК где Вц, шд, 1, ш, р,Ч Б 1 Вуе ЕВ, рб, Х; п и В имеют указан" ные значенйя,и при желании восстанавливают с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп иэ этерифицированных оксигрупп, которые могут присутствовать в соединении формулы 1, где Т - СНуСНу, а В Ч и Б вместе образуют оксогруппу или, при желании, соединение Формулы 1, где В и Б 4 вместе образуют оксогруппу, подвергают взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединения Формулы 1, где один из Ви В - оксигруппа, а другой - водород, или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением с получением соединения Формулы 1, где один иэ В и К - оксигруппа, а другой - алкил,алкенил, алкинил или фенил, и еслижелательно, соединение формулы 1 где Т - транс =СН=СЕ,и 2 - галоид,присутствующие оксигруппы могутбыть свободными или этерифицирован 1053745чением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп, соединения формулы , где У - С:-С, или, если желательно, соединения Формулы 1, где один из 2 В и В 4 - оксигруппа, которое может быть этерифицировано с получением соединения Формулы 1, где один из В 5) и В 4. С-Сб=алкоксил, или, если желательно, соединение формулы 1 где один из Ви В 2 - водород, а другойоксигруппа и/или Р - оксиметилен, окисляют, с получением соединения формулы 1, где В 4 и В вместе об разуют оксогруппу и/или В - С=О, или соединение формулы 1, где один из В 1 и В 2 - водород, а другой оксигруппа и/или В - оксиметилен, переводят в сложный эфир метансульфокислоты или И -толуолсульфокислоты и затем восстананлинают, или, если необходимо, соединение Формулы 1, где В - карбоксил, этерифицируют, или соединение формулы 1, где В сложноэфирная группа, омыляют, с последующим выделением целевого продукта н свободном виде или в виде лактона, или соли.Взаимодействие соединения общей формулы 11 с соединением общей формулы 1 П проводят н инертном растворителе, таком как эфир, тетрагидро" фуран, диоксан, диметоксиэтан, в алифатических или ароматических углеводородах, в галоидугленодородах, таких как хлористый метилен или четыреххлористый углерод, В случае, когда Е в соединении общей формулы Ш - группа (С 6 Н) Р, в качестве растворителя используют полярные апротонные растнорители (диметилсульфоксид, гексаметилфосфортриамйд)Процесс проводят в присутствии гидрида щелочного металла в интервале температур 0-100 С, наиболее пред почтительной является комнатная тем" пература.П р и м е р 1. 1,1 г боргидрида "натрия (0,029 моль) добавляют при л перемешивании в раствор 11,6 г бицикло(3.3.0)октан,7-диона (8,4 5х 10моль) в 100 мл хлористого метилена и 100 мл этанола. Спустя 45 мин при комнатной температуре избыток реагента разлагают медленным добавлейием 20 мл ацетона. Полученную смесь найтрализуют 1,4 мл уксусной кислоты и выпаривают в вакууме до получения остатка, который выливают в воду и хлористый метилен, Органическую Фазу выпаривают досуха и фильтруют на силикагеле (используя в качестве злюента смесь 70:30 гексан-этиловый эфир). Получают 9,1 г 7-оксибицикло (3.3,0)- октав-З-она, ИК(пленка):3400, 1740 см Раствор этого соединения(0,065 моль) в 27 мл безводного диметилформамида обрабатывают 12,8 гдиметил-трет,-бутил-силилхлоридаи 8,85 г имидазола, Полученную5 смесь нагревают при 60 вС в течение 5 ч, охлаждают, разбавляют днумя объемами воды, и экстрагируютэфиром (340 и 220 мл). Объединенные органические экстракты промыва 10 ют 5-ным БаНС 02, а затем водой донейтральной реакции и выпариваютдосуха. Получают 15,8 г сырого продукта (выход 95%). В результатеочистки на силикагеле получают,2,85 г 7-экэооксибицикло-(3,3.0)октан-З-он-диметил-т 5 вт,-бутилсилилового простого эфира, т.пл.40-42 вС,и 11,8 г 7-эндооксибицикло(3.3.0)октан-З-он-диметил-трет,-бутилсилильного простого эфира,т.пл. 51-5252 С.Раствор последнего (11,8 г,4,6310моль) в 295 мл метилкарбоната (МеСО) перемешивают с исключением воды в инертной атмосфере и тщательно обрабатывают 6,95 г80 Ъ-ного гидрида натрия. Когда выделение водорода прекращается реакоционную смесь нагревают при 75-80 Св течение 40 мин. После охлаждениясмесь разбавляют двумя объемамиэфира и тщательно обрабатывают 13 гледяной уксусной кислоты. затем выделяют органическую фазу буфером срН 5,2-5,5 и водный слой зкстраги 3 руют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат Бад 804 и выпаривают досуха. Получают 12,72 г й,17-эндооксибицикло(3,3.0)октан-З-он 2-(карбоксиметиловый сложный эфир),4 О 7-диметил- треТ-бутил(ДМТБ)-силильного простого эфира (85 Ъ от теоретического выхода). После очистки насиликагеле (45 г )(элюент 97:3 гексан-зтиловый эфир) получают 10,81 г45 кпотото продукта, Яма мкм,Е =: 7000.Начиная с экзо-изомера, в соотнет,ствии с этой методикой получают6,1-7-экзооксибицикло(3.3.0)октан-Зон-(карбоксиметиловый сложный эфир)5 О 7-диметил-трет.-бутилсилильный простой эфир Я щ = 254 ммк, ( = 6500П р и м е р 2. Раствор,7,5 г6,1-7-зндооксибицикло(3.3.0)октан 3"он-( карбоксиметиловый сложный55 эфир)-7-(ДИТБ)-силильного простогоэфира в 75 мл дихлорметана и 75 млэтанола охлаждают до -20 С и обрабатывают при перемешинании 0,9 гборгидрида натрия. После переме 60 шивания в течение 15 мин избытокреагента разлагают, добавляя 12 млацетона. Температуру смеси доводятдо 0 С, добавляют 20 мл 20-ногоКНРО 4, растворитель выпаривают ву вакууме, а остаток несколько разэкстрагируют эфиром. Объединенныеорганические экстракты промывают :5 мл воды и выпаривают досуха. Получают остаток, который перекристаллиэовывают из Н -гексана и полу.чают 4,8 г 6,1-3,7-эндодиоксибицикло( 3.3.0)октан-экзо-( карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДИТБ-силильного простого эфира, т.пл. 68-70 С,Маточный раствор адсорбирувт на25 г силикагеля, элюирувт смесью90:10 н -гептан:этиловый эфир, Полу,чают еще 2 г продукта, достаточно чистого, чтобы использовать его ,без дополнительной очист,и.Раствор б г 6,1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3,0)октан-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 100 млсмеси 80:20 метанол-вода обрабатывают 2 г гидроокиси калия и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение30 мин. После концентрирования ввакууме смесь подкисляют до рН 5,1и зкстрагируют этилацетатом. Послевыпаривания органического слоя получают 5,1 г а,1-3,7-зндодиоксикарбоксибицикло(3,3.0)октан-ДМТБсилильного простого эфира. Растворэтого соединения в 150 мл ацетонитрила обрабатывают затем 2,81 гй-(+)эфедрина. Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 гсоли, которую перекристаллизовывают дважды из ацетонитрила, в результате чего получают 1,85 г (+)- 3,7-эндодиокси-З-экзокарбоксибицикло(3.3.0)октан-ДМТБ-(силильныйпростой эфир)-а(+)эфедриновой соли,МП=+52 , Все маточные растворысобирают и выпаривают досуха. Полу" 40чают остаток, который растворяют вводе и обрабатывают 0,68 г гидрооки.си натрия в воде. 6-(+)Эфедрин выделяют в бензольный экстракт, араствор натриевой соли подкисляютдо рН 5 и экстрагируют этилацетатом, Органическую Фазу выпариваютдосуха, получают остаток, которыйобрабатывают 2,2 г 1-эфедрина, и пос.ле нескольких перекристаллизаций по лучают 2,3 г (-)-3,7-эндодиоксиэкзокарбоксибицикло(З.З,О)-7-ДМТБ(силильный простой эфир)-1-эфедриновой соли,кап =-49.П р и м е р 3. Раствор 6,28 г й,1-3,7-эндодиоксибицикло( 3.3.0)- ,октан-ДМТБ-(силильный простой эфир)-2-экзокарбоксиметилового сложного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 г 2,3-дигидропирана и 39 мл Пара -то луолсульфокислоты. Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают 5%-ным МВ.НС 03 (25 мп), Выпаривая органическую фазу досуха, получают 8 г й,1-3,7- 65 эндодиоксибицикло( 3. 3,0) октанДМТБ-( силильный простой эФир)-3 тетрагидропираниловый( ТГП)-( простойэфир)-2- карбоксиметилового сложного эфира, который сушат добавлением безводного бензола (215 мл)и выпариванием досуха. Этот продукт в 30 мл безводного эфира покаплям добавляют за 15 мин к перемешиваемой суспензия 0,6 г ЬА 1 Н 4,в 40 мл безводного эфира, Перемешивание продолжают в течение 30 мин,до того, как избыток реагента разрушают осторожным добавлением 5 млацетона, а затем водным насыщеннымраствором эфира. Затем добавляют10 г безводного сульфата натрия.После Фильтрования органическогораствора и выпаривания его досухаполучают 7,2 г 6,1-3,7-эндодиокси 2-экзооксиметилбицикло( 3.3.0)октан 7-ДМТБ(силильный простой эФир)-3 ТГП-простого эфира; М ф 7Таким образом, получают из оптически активных исходных веществ следующие соединения:ент,7-зндодиокси-экзооксиметилбицикло(3.3,0)-октан-ДМТБ( силильный простой эфир)-3-ТГП-простой эФир,ент,7-эндодиокси-экзодиоксиметилбицикло(3.3.0)октав-ДМТБ(силильный простой эфир)-З-ТГП-прос.той эфир,Если вместо 2,3-дигидропиранаиспользуют 1,4-диокси 2-ен, то получают соответствующие 3(2-диокс)-простые эфиры.П р и м е р 4, Раствор 3,8 гй,1-3,7-эндодиоксибицикло(З.З.О)октан-экзо-(карбоксиметиловыйсложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 40 мл бензола обрабатывают сначала 3,66 г бензойнойкислоты и 7,9 г трифенилфосфина,а затем при перемешивании - 5,8 гэтилазоЬис карбоксилата в 15 мп бензола. После 40 мин перемешивания органическую Фазу промывают 2 н. серной кислотой (2 20 мл), а затем карбонатом натрия (3 15 мл) и водойдо нейтрализации. После выпариваниядосуха получают смесь 6,1-экзоэндодиоксибицикло(3.3.0)октан-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)7-ДМТБ-(силильный простой эФир)-3 бензоата. ЯМР: 3-эндо(Н 5,8 б.мультиплет) 2 эндо (Н 3,328 дублет, дублет СОСН) (ЗН, 3,648 синглет),7 эндо (Н 4,45 мультиплет) и6,1-7-эндооксибицнкло( 3,3.0)окт-Зен-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира, МНеочищенный реакционный продуктрастворяют в безводном метаноле,перемешивают в течение 3 ч и обрабатывают 0,5 г безводного карбо 1053745 10ната калия. При выпаривании досухаполучают остаток, который помещаютв этилацетат и насыщенный КНР 04 .Органическую Фазу промывают донейтрализации и выпаривают досуха,Остаток адсорбируют на силикагелеи элюируют гексаном и смесью гексанэтиловый эфир.Получают:1,01 г й,1-7-эндооксибицикло(3,3.0)окт-З-ен-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильногопростого эфира, который растворяютв метаноле, обрабатывают 0,3 г5-ного Рй на СаСО и гидрируют прикомнатной температуре и нормальномдавлении до получения а,1-7-эндооксибицикло(3.3.0)октан-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДмтБ-силильного простого эфира, Мф з;2,01 г а,1-3-экзо-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан"2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира, которыйомыляют, как описано в примере 2,5-ным карбонатом калия в смеси80:20 метанол:вода, до полученияй,1"экзо-эндодиоксибицикло(3,3.0)октан-экзо-(карбоновая кислота)- 7-МТБ-силильного простого эфира,М ф 0,.Затем его разделяют на индивидуальные оптические антиподы(+) и (-) амфетамином,Взаимодействием с эфирным раствором диазометана превращают (+)-3 экзо-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан2-экзокарбоксикислота-ДМТБ-силильный эфир в метиловый сложный эфир.Последующее взаимодействие с 2,3-дигидропираном с последующим восстановлением ИА 1 Н в этиловом эфиредает (1)-3-экзо-эндодиокси-экзо"оксиметилбицикло(3.3.0)октан-З-ТГП(простой эфир)-7-МТБ-силильный(-) Энантиометр и рацемическиесмеси получают аналогичным образом.П р и м е р 5. 5 г 6,1-7-эндооксибицикло(3,3.0)октан-ДМТБ(силильный простой эфир)-3-экзокарбоксиметилового сложного эфира в 100 мл)водного метанола омыляют 2 г КОНпри температуре кипения с обратнымхолодильником. После удаления метанола в вакууме водный раствор калийной сели экстрагируют для удаления нейтральных примесей, подкисляют и экстрагируют эфиром. Экстракты последнего объединяют и выпаривают досуха, получают 4,5 г.й,1-кислоты, которые затем разделяют на оптические антиподы (+) и(-) эфедрином,1,32 г (-)-7-эндооксибициклоЯ.З.О)октан-ДМТБ-(силильный простой эфир)-2-экзокарбоксикислоты растворяют затем в 20 мл ТГФ и обрабатывают 10 мл 1 М ВН и ТГФ. Спустя 4 ч при комнатной температуре избыток реагента разлагают, осторожнодобавляя 20 мл 1,5 н. араон. ЗатемТГФ отгоняют в вакууме и воднуюфазу экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают до нейтрализации и выпариваютдосухаПолучают 1,02 г (-)7-эндоокси-экзооксиметилбицикло( 3.3.0)октан-ДМТБ-силильного простого1 О эфира, М т 0,(+)-Изомер и рацемическую смесьполучают аналогичным образом.П р и м е р 6. 2,7 г й,1-7-эндоокси-экзооксиметилбицикло-(3.3.0)15 октан-ДМТБ-силильного простогоэфира в 20 мл хлористого метиленаобрабатывают 0,95 г 2,3 дигидропирана и 20 г пара-толуолсульфокислоты в течение 3 ч при комнатной температуре. После того, как органическую Фазу промывают 7-ным воднымПАНСО, а затем водой, ее выпариваютдосуха. Получают неочищенныйй,1-.7-эндоокси-экзотетрагидропиранилоксиметилбицикло(3.3.0)октан-,ДМТБ-силильный простой эфир, Мфт,Его растворяют в 15 мл ТГФ и обрабатывают 4,5 г тетрабутиламмонийфторида в течение 10 ч при перемешивании. Затем реакционную смеськонцентрируют в вакууме, адсорбируют на силикагеле и элюируют .смесьюбензол-эфир до получения 2,1 г6,1-7-эндоокси-экзо-ТГП-оксиметилбицикло(3.3.0)октана. ИК(пленка):35 3400, 1280 см . М 40, Раствор этого продукта в 25 мл ацетона охлаждают до (-20)-(-8)0 С при перемешивании и обрабатывают 4,2 мл8-ного реагента Джонса ( ОгОв вод 40 ной серной кислоте) на протяжении15 мин, до получения светло-розового окрашивания. После дополнительного перемешивания в течение14-20 мин по каплям добавляют 1,5 млизопропанола и получающийся зеленыйраствор разбавляют 6 объемами бензола. Органическую Фазу промывают20-ным (БН 4)804 до нейтрализациии объединенные водные фазы повторно экстрагнруют бензолом. Объедн-.ненные бензольные экстракты сушати выпаривают досуха. Получают 1,82 гй,1-2-экзо-ТПГ-оксиметилбицикло(3.3.0)октан-она, ИК(пленка):1740, 1128 см . М 8,Нат- и энант-изомеры получаютаналогичным образом.П р и м е р 7. С внешним охлаждением и при перемешивании, дляподдержания температуры реакционЬО ной смеси около 20-22 фС, раствор.6,57 г трет.-бутилата калия в65 мл ДМСО по каплям добавляют к6,75 г 4-карбоксибутилтрифенил,Фосфонийбромида и 2,28 г й,1-2-экэо65 ТГП-оксиметилбицикло(3.3,0)октан1053745 12она (из примера 6) в 40 мл ДИСО,После добавления полученную смесьразбавляют равным объемом воды,подкисленной до рН 5, и повторноэкстрагируют смесью 50:50 эфир-пентан. Эти объединенные органическиеэкстракты концентрируют, обрабатывают эфирным диазометаном до получения желтого окрашивания, а затем выпаривают досуха. Затем остаток растворяют в 50 мл ацетона, обрабатывают 1020 мл 2 н. водной щавелевой кислотыи выдерживают при 40-45 С в течениео8 ч. Затем ацетон отгоняют в вакуумеводные фазы экстрагируют этилацетатом и объединенные органическиеэкстракты выпаривают досуха. В результате очистки полученного остатка на силикагеле с использованиемэтилового эфира в качестве элюента,получают смесь й,1-5-цис -,транс 2 экзооксиметилбицикло(3.3,0)окт-енил -пентеновой кислоты метиловогосложного эфира (1,75 г). Отдельныеизомеры можно выделить, используявысокоэффективную жидкостную Разделительную хроматографию, до 5 транс-й,1- и 5 нс-й,1-изомеров, последний носит название сложного метилового эфира 5-н,ис -Ч(20 -12)-октанор-оксиметила-метиленпростацикл-еновой кислоты, ЯМР: 5 Н30(14,5; 15 б мультиплет СО СН) ЗН;3,67 о синглет), Месли в описанной методике 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидзаменить одним из следующих реагентов Виттига: 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромид-карбоксипентилтрифенилфосфонийбромид, 4-карбокси 2-оксабутилтрифенилфосфонийбромид,то получают сложные метиловые эфиры следующих кислот:й,1-5-цис -н(20-12)октанор-нор 12(-оксиметила"деоксиа-метиленпростацикл-еновой кислоты, МФ 7 Ма,1-5-икс-Ч(20- 12)октанор-агомо-оксиметилр-метиленпростацикл-еновой кислоты, МгЬЬа,1-5-ис-м(20-+12)октанор-окса 12(3-оксиметила-деоксиц-метиленпростацикл-еновой кислоты,50Мф 4 так же, как и 5-транс-изомерыи индивидуальные нат- и энант-антиподы,П р и м е р 8. Перемешиваемыйраствор 7,16 г сложного метиловогоэфира 5-Цис -Ч ( 20- 12 ) октанор 13 оксиметило-деокси-метиленпростацикл-еновой кислоты в 80 млсмеси 75:25 бензол-диметилсульфоксид обрабатывают 89 г дициклогексилкарбодиимида, а затем 14,2 мл 60раствора пиридинийтрифторацетата(полученного добавлением 25 млсмеси 75:24 бензол:ДМСО к 1 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина). После 4 ч перемешивания 65 реакционную смесь разбавляют 10 млбезола и по каплям добавляют 3 гщавелевой кислоты в воде. Дициклогексилмочевину удаляют фильтрова"кием, органическую фазу выделяюти промывают водой (5 6 мл). Уменьшение объема лает бензольный раствор12 Р-Формильного производного, которое в одну порцию добавляют к раст-вору (2-оксогептил)диметилфосфо-,натной натриевой соли. Последнююполучают, добавляя по каплям 7,58 г(2-оксогептил)-диметилфосфоната в40 мл безводного бензола к перемешиваемому раствору 1,02 г гидриданатрия ( 80-ная дисперсия в минеральном масле) в атмосфере инертного газа и продолжая перемешиватьдо тех пор, пока не прекратится выделение Н. После добавления Формиль "ного производного к этой соли Фосфоната натрия перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором мононатрийфосфата.Органическую фазу выделяют, упаривают до небольшого объема, абсорбируют на силикагеле и элюируютсмесью циклогексан:этиловый эфир.Получают 6,4 г 5-цнс -12-транс -9 адеоксиа-метилен-оксопростацикла13-диеновой кислоты сложного14 Ьметилового эфира,М 46,Нспользуя аналогичные 123-оксиметильные производные из примера 7получают сложные метиловые эфирыследующих кислот,5-н,ис -12-транса-деоксиа-метилен-оксо-нор-простацикла 5,12-диеновой кислоты; Мз,5-цис -13-транс -9 а-деоксиа-метилен-оксо-гомопростацикла 5,13-диеновой кислоты, Мфь .5-н,ис -13-транс -9 а-деокси"метилен-оксо-оксапростаттвикла"5,13-диеновой кислоты, м+"4так же, как и 5-транс -геометрические изомеры нат-,анат- в й,1 Формах.Все соединения, полученные впримерах 21-23 и 47-52,получают темже способом, что и в этом примере.П р и м е р 9., Перемешиваеьыйи охлажденный (5-8 С) раствор 1,25 гэкзооксиметил-эндооксибицикло( 3.3.0)октан-ДМТБ-силильного простого эфира в 5 мп пиридина обрабатывают 0,82 г хлористого бензоила.Спустя 8 ч при комнатной температуре добавляют 2 н. НЯ 04 и полученнУюсмесь экстрагируют эфиром до полу"чения 2-экзобензоилоксиметил-эндо".оксибицикло(3.3.0)октан-ДМТБ-силильного простого эфира. Эту силилэфирную группу удаляют при кипячениис обратным холодильником в 20 млацетона с 8 мл 2 нщавелевой кислоты. Ацетон удаляют в вакуумеи полученный остаток экстрагируютэфиром. После очистки на силикагеле получают 1,11 г 2-экзобензоилоксиметил-эндооксибицикло(3.3,0)октана. ИК(пленка): 3420 см , Егорастворяют в пиридине и затем добавляют к раствору 1 г Сг 01 н 10 мппиридина. Спустя 6 ч при комнатнойтемпературе эту смесь разбавляют20 мл бензола и фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают н накууме и остаток выливают в 2 н. серную кислоту и бензол, Затем промывают 2 н, К 804 и водой до нейтрализации, органический экстракт выпаривают досуха, получают 0,98 г 152-экзобензоилоксиметилбицикло(3.3.0)октан-она. ИК(пленка):1645, 1705 см . М 4 . Растворэтого соединения н 5 мл безводногоТГФ добавляют затем к раствору 20(2-оксо-триметоксипентил)-диметилфосфоната натриевой соли, полученной добавлением по каплям суспензии 0,23 г 80-ного гидрида натриян ТГФ к раствору 2,12 г 2-оксотриметоксипентилдиметилфосфоната н6 мл безводного ТГФ, После 10 ч перемешивания полученную смесь нейтрализуют 15-ным КНР 04 . ТГФ выпаривают в вакууме, а остаток экстрагируютэфиром. Объединенные экстракты концентрируют, абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью гексан-эфирдо получения 1,1 г 5-(2-бензоилоксиметилбицикло(3.3.0)-окт-енил,1,1-триметоксипент-ен-она или 3512-бензоилоксиметил-Ч(20-12)октанор-оксоа-деоксиц -метиленпростацикл-еновой кислоты - ортометилового сложного эфира, Мф , в видесмеси 5-Цис- и 5-транс -олефинов,которые разделяют высокоэффективнойжидкостной разделительной хроматографией,После обработки водным метанолом, а затем Н 804 получают соответствующие производные метиловогосложного эфира. Взаимодействие О,З гсложного метилового эфира с 0,25 мл,1,3-этандитиола в хлористом метилене и каталитическим количестномВР -эфирата в течение 15 мин при10 С приводит к получению 12-бензоилоксиметил-и(20- 12)октайор,4,этилендюгиоа-деоксиа-метиленпростацикл-еновой кислоты сложного метилового эфира, М 446,П р и м е р 10. 0,8 г сложногометилово 1 о эфира 12-бензоилоксиметил-У-(20- 12)октанор-оксо-деоксиа-метиленпростацикл-еновойкислоты в 10 мл метанола селективно 6 Цдебензоилируют, обрабатывая при перемешивании 0,15 г безводного К 2 СО.После выпаривания растворителя остаток помещают в 15-ный водный КНРОи хлористый метилен и после выпари вания органической Фазы получают 12 Р-оксиметил-Ю(20- 12)октанор- оксоа-деоксиметиленпростацикл- еновой кислоты (сложный метилоный эфир), М . Раствор этого соединения в 10 мл СНСР и 10 мп этанола охлаждают до -20 С, обрабатыовают 90 мг ЧаВН,и перемешивают 2 ч. Затем избыток реагента разлагают 15-ным водным раствором уксусной кислоты, растворитель выпаривают и остаток абсорбируют на силикагеле. После элюирования зтиловым эфиром получают 0,21 г сложного метилового эфира 12(З-оксиметил- М(20- 12)октанор-оксиа-деокси 9 а-метиленпростацикл-еновой кислоты, Мф", и 0,13 г 4 Н-оксиизомера, МЗатем индивидуальные продукты омыляют 20-ным водным метанолом и 19-ным карбонатом калия. Получают после подкисления и зкстрагирования этилацетатом 0,18 г 1,4-(- лактона 12-оксиметил-У(20- 12)октанор-оксиа-деоксиа-метиленпростацикл-еноной кислоты и 0,11 г 4 В-изомера. В результате окисления этих соединений по методике примера 8 получают 12-формильные производные.П р и м е р 11. 0,28 г сложного метилового эфира 4,4-этилендитио-бензоилоксиметил-Ч(20-.12) октанора-деоксид-деоксиа-метиленпростацикл-еновой кислоты селективно бенэоилируют метанолизом КСОЗ в безводном метаноле до получения соответствующего 12)-оксиметильного производного. Затем его окисляют до альдегида по методике примера 8. Получают 12-формильное производное.В результате взаимодействия этого соединения (0,12 г) в бензоле с фосфонатом, полученным из 0,177 г (2-оксо-З,З-диметилгептил)диметилфосфоната и 20 мг 80-ного араон, как описано в примере 8, получают сложный метиловый эфир 5,13-16, 16-диметил,4-дитиоэтилендиокси- оксоа-деоксиа-метиленпростацикла,13-диеновой кислоты, 1,цц228 ммк; Г = 9,200.Аналогичным образом, используя вкачестве Фосфоната (4-циклогексил-, оксобутил)-диметилфосфонат и в качестве альдегида - 4-лактон из примера 10, получают 1,4лактон 5,13 48-окси-оксоа-деокси-Эа-метилен-циклогексил,19,20- тринорпростацикла,13-диеновой кислоты, с (3-фенокси-оксопропил)- диметилфосфонатом получают 1,4 лактон 5,13-48-окси-оксоа-деоксиа-метилен,18,19,20-тетранор-феноксипростацикла,13-диеноной кислоты.