9-(2-нитрофенилтио)-6-окси-3, 4-диметоксикарбонилтетрацикло (6, 1, 1, 02, 7, 05, 10) дец-3-ен, обладающий иммуностимулирующей активностью

п - е ОБРЕТЕНИЯ Союз Советски СоциалистическРеспублик он 7 0 К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Дополнительное к авт. свид-ву и 1 М К,з С 07 С 149/32 //А 61 К 31/06.79 (21) 2737830/23 ем звявки Н с присоедин Государственный комнте СССР по делам изобретений н открытий(23) Прио Опублико Дата опуб юллетень Й 93 ано 07.09.8) Авторызобретеви Научно-исследовательский институт по биологичесиспытаниям химических соединений и Московскийордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамеуниверситет им. М.В. Ломоносова и(71) Заявители 9- (2-НИ (б,1,1,И КАР ВОН ИЛТЕТРАЦИКЛО ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЙ ОФЕНИЛТИО) -б-ОКСИ,4-ДИМЕ г О %, со ) ДЕЦ 3 ЕН ю ОБЛАДАЮЩИ АКТИВНОСТЫОя являетсяактивных с икло(,6,1 ф 1 целью изобретениление биологическиний в классе тетрац01 с ) декана.Поставленная целвым 9-(2-нитрофенилдиметоксикарбонилте(бю 1,1 фОф О " )0 овонени Изобретение относится к н му биологически-активному соеди ю, в частности к новому производному тетрацикло 6,1,1,0 ,0 )декана, который имеет 9-(2-нитрофенилтио)-бокси,4-диметоксикарбонильное замещение и ненасыщенную связь в положении 3 в тетрациклодекановой системе, и которое обладает иммуностимулирую щей активностью, и поэтому может найти применение в медицине при лечении онкологических н аутоиммунных заболеваний.Известно, что вещества, содержащие тетрациклодекановуюструктуру, использовались, в основном, для изучения механизма реакции и их дальнейших превращениЯ (1 и для установления строения, например, в трансаннулярной кросс-циклизации под действием электрофилов (2) .Кроме того известно, что 9-(2-нитрофенилтио)-б-перхлорато,4-диметоксикарбонилтетрацикло (б,1,1,02,7 Оодец-ен использовали в качестве алкилирующего и окислитель- ного агента (3)Однако биологическая активность у известных замещенных тетрациклодекановых соединений не определялась. ся ноь достигае тио)-б-окс трациклодец"Э-еном обладающим иммуносдействием.Указанное соеди9-(2-нитрофенилтиодиметоксиарбонщт30 (бе 1 е 1 юО ф,О лирующи ение получаю -6-ацетокси трацикло дец-ена к т иэ 34 лот1 772108 в дни введения, препарата соответствующим образом вводили 2 Ъ-ный растворкрахмала, а вдень иммунизации - циклоФосфан в дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно.Иммунотропное действие препаратаоценивали по количеству роэеткообраэующих клеток (РОК) в селезенкахмышей, иммунизированных эритроцитамибарана. Животных забивали на 5 деньпосле иммунизации, селезенки извлекали и готовили суспенэии ядросодержащих клеток в среде. Количестворозеткообразующих клеток на 10 ядвросодержащих клеток в селезенке определяли по стандартному методу, Результаты проведенных исследованийпоказали, что испытуемое соединениеобладает способностью ослаблять иммунодепрессивное действие циклофосфана, Установлено, что однократное20 внутрибрюшинное введение циклофОсфа.на в дозе 100 мг/кг снижает количество РОК до нуля. Однако при трехкратном применении препарата в дозах0,5, 5,0 и 500 мг/кг наблюдается25 ослабление иммунодепрессивного эффекта циклофосфана, Кроме того, указанное соединение обладает способностьюстимулировать розеткообразованиеу иммунологически нормальных живот 30 ных при трехкратном применении дозы5 мг/кг перед иммунизацией,Формула изобретения9-(2-Нитрофенилтио)-б-окси,4 дкметоксикарбонилтетрацикло 6,1,, 1, О 7, О. дец-ен Формулы3 5 цС-О клиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ным гидролизом олеумом в среде мети- лового спирта с последующей пере- кристаллизацией иэ метилового спирта.П р и м е р. К смеси 20 мл метилового спирта и 0,1 мл 20 Ъ-ного олеума добавляют 345 мг (0,75 ммоль), 9-(2-нитрофенклтко)-б-ацетокск-4- диметоксикарбонклтетрацикло б,1,1,0,О " 1 дец-ена и киПятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор выливают в 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагкруют хлористым метиленом (2 х 25 мл). Органический раствор сушат хлористым кальцием. После упариванкя растворитля твердый оста)ток перекрксталлизовывают из метилового спирта.Получают 250 мг ,80 Ъ) 9-(2-нитроФенилтко)-б-окск,4-диметоксикарбонилтетрацикло 6,1,1,0",0 ) дец-ена; т,пл. 151-152 С; Н 0,05 (силикагель, хлоркстый метклен).Найдено,Ъ: С 57,45;Н 4,89 И 3,41,С,.Н,ИО,ВВычислено,Ъ: С 57,55;Н 4,59;Б 3,36,ИК-сектр:, 3470 (ОН), 1738 и 1712 (СОСН, ), 1594 и 1645 (СН 4 и Р) см-" .Спектр ПИР (100 МГц, СОС 1,д);8, 30-7,20 (4 Н, м, СбН 4), 4,14 (1 Н, д, СНОН), 3,87 и 3,80 (6 Н, с, 2 СОСНэ), 3,34 (1 Н,д, СНЯ), 3,55-2,26 (7 Н, несколько мульткплетов, протоны скелета) м.дИзучение биологи че ской активности9-(2-нитрофенклтио)-б-окси,4-дуе- токсккарбонилтетрацикло 6,1,1,0 0 "0 ) дец-ена проводилось на 40 белых беспородных мьпаах-самцах весом 26-30 г. Всех животных иммунизировали внутрибрюшным введением стандартной дозы отмытых зритроцитов барана(5 10 8) клеток. Так как соединение нерастворимо в воде, готовклк суспензию его в 2 Ъ-ном растворе крахмала, Все животные были разделены на 4 группы. Первой группе иэ 15 мышей 4 внутрибрюшинно в течение .3 дней до иммунизации вводили препарат в дозах 0,5, 5,0 и 50 мг/кг, растворенный в 2 Ъ-ном растворе крахмала. Вторая группа из 5 мышей служила контролем. В 5 дни введения препарата им соответствующим образом вводили растворитель(2 Ъ-ный раствор крахмала). Эту группу мышей иммунизировали эритроцитамибарака (510 клеток), Третьей груп- пЕ и 15 ьыдей также внутрибрюшиннов течение 3 дней перед иммунизацией вводили препарат в дозах 0,5, 5,0 и 50 мг/кг, растворенный в 2 Ъ-ном растворе крахмала. В день иммунизацииэтим животным внутрибрюшинно вводилииммунодепрессант - циклофосфан в дозе 100 мг/кг. Четвертой группе мьпаейВНИИПИ Заказ 6658/65 Ти НО С,о ОСНобладающий иммуносткмулирующей активностьюИсточники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Н,С. Зефиров и др., ЖОрХ, 13,228 (1977) . Лактониэация и цис"присоединение в реакции арилсульфенхлоридов с диметиловым эфиром тркцикло4,2,2,0 ф ) декадиен,7-дикарбоновои,10-кислоты.5 2. Т, БаяаК 1, К. Капева 1 зц, А.Копао 1, Огд, СЬев.,39, 2246 (1974) .Трансаннулярная кросс-циклиэация аддукта циклооктатетраена и малеиновогоангидрида под действием злектрофилов.3. Авторское свидетельство СССРпо заявке Р 2709726/04кл. С 07 С 149/26,С 07 С 13/62,А 01 Б 9/12,08,01.79.раж 443 Подписное