Бромистые соли 2, 2-диалкилен-3а, 4дигидрозоиндолиния, обладающие свойствами дыхательных аналептиков

(51)М. Кл. С 07 0 209/44//А 61 К 31/40 Государственный комитет СССР оо делам изобретений и открытийДата опубликования описания 30,09,80(71) Заявитель Институт органической химии АН Армянской ССР(54) БРОМИСТЫЕ СОЛИ 2,2-ДИАЛКИЛЕН-За,4-ДИГИДРОИЗОИНДОЛИНИЯ, ОБЛАДАЕЩИЕ СВОИСТВАМИ ДЫХАТЕЛЬНЬБ АНАЛЕПТИКОВ и Я Изобретение относится к новым производным изоиндолина, обладающих, свойствами дыхательных аналептиков.-Известно использование в качестве стимулятора дыхания -1-метил- -2-бензоилметил-б-(2-окси.-2-Фенилэтил)-пиперидийа гидрохлорид (лобелин) 1 .Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается предлагаеьыми бромистыми солями 2,2- -диалкилен-За,4-дигидроиэоиндолиния общей Формулы где В -О у Укаэанные соединения получают циклиэацией бромистого аллил-(3-винилпропаргил)-пирролидиния или бромистого аллил-(3-винилпропаргил)- ;морфолииия в присутствии каталитических количеств 2 н.водного раство 2ра едкого кали. Реакция начинаетсяпри комнатной температуре (20-22 С),затем саморазогреванием температураповышается до 90 оС и заканчивается5 в течение 10-15 мин с образованиемв первом случае бромистого 2,2-тетраметилейа,4-дигидроиэоиндолиния,во втором - спиро-(За,4-дигидронзоиндолин,4-морФолиния).10 Необходимо отметить, что оптимальным условием является мольноесоотношение соли и щелочи 10:1.Целевые продукты - бромистые2,2-тетраметилен-За,4-дигидроизоин долиний и спиро-(За,4-дигидроиэоиндолин,4-морфолиний) получают свыходами 94 и 87 соответственно.П р и м е р 1. Бромистый 2,2-тетраметилен-За,4-дигидроизоиндо20 линий.В реакционную колбу, снабженнуюобратным холодильником, капельнойворонкой и термометром, помещают5,83 г (0,023 моль) бромистого ал лил-(3-винилпропаргил)-пирролидиния(т.пл. 65 С) в б мп воды и через капельную воронку прибавляют 1,2 мл2 н.водного раствора едкого кали.В течение 2-3 мин температура реак ционной смеси с самораэогреванием767096 Формула изобретения 50 где В - или / ВНИИПИ Заказ 7127/20 Тираж 495 Подписиое Ф".пиал ППП фПатент, г. ужгород, ул. Проектная, 4 поднимается от 20 до 50 С затем быстро до 90 С. Через 1 ас реакцион, ) ную смесь подкисляют бромнстоводородной кислотой до кислой реакции и при остаточном давлении (20 мм рт.ст.) отгоняют растворитель досуха. Из остатка органическую соль экстрагируют 10 мп абсолютного этанола. Пс истечении 30-40 мин из спиртового раствора оседает целевой продукт.Фильтрованием выделяют 5,5 г(94) бромистого 2,2-тетраметилен-За,4-дигидроизоиндолиния с т.пл.220 221 о С.Найдено,; й 5,43; Вг 31,60.С ИВ Вгй.Вычислено,: Н 5,47, Вг 31,25,ИК-спектр, см : 1600 (сопряженная двойная связь).УФ-спектр в этаноле Лщс,с, 235 нм.По данным ТСХ вещество индивидуально.Й = 0,46, в качестве растворителя - бутанол, этанол, 25-ный водныйраствор аммиака в соотношении 7:2:5, в качестве носителя - силуфол ОН.П р и м е р 2. Бромистый спиров(За,4-дигидроиэоиндолин,4-морфолиний)В условиях, аналогичных примеру 1, циклизацией 4,7 г (0,017 моль) бро-мистого аллил-(3-винилпропаргил)- -морфолиния (т.пл, 103-104 С) получают 4,1 г (87) бромистого спиров(За,4-дигидроизоиндолин,4-морфолиния) ст,пл. 240 С.Найдено,: М 5,14, Вг 29,65.С Н 18 ВгйОВычислено,: й 5,15,Вг 29,41.ИК-спектр, см : 1605 (сопряженная двойная связь).УФ-спектр в этаноле, Я 235 нм.По данным ТСХ вещество индивидуально.Й 1 0,56, растворитель - бутанол,этанол, 25-ный водный раствор аммиака в соотношении 7:2:5, носительсилуфол ОЧ.Испытывалось влияние указанных соединений на системное артериальное давление, дыхание, коронарное кровообращение и на силу сокращениймиокарда.Испытуемые вещества вводились в дозах 1-2 мг/кг веса животного.Проведенные исследования показали, что бромистый 2,2-тетраметилен-За,4-дигидроизоиндолиний (сЬ) в указанных дозах повышает системное артериальное давление на 70- 100 мм рт.ст. в течение 3-4 мин, затем артериальное давление постепенно (в течение 2-3 мин) возвращается к исходному уровню, Одновремен- Ъ но с подъемом артериального давленияпри внутреннем введении соединениянаблюдается стимуляция дыхания, ноболее продолжительная, чем подъемартериального давления в течение 520-25 мин.Бромистый спиро-, (За,4-дигидроизоиндолин,4-морфолиний) (сН) вуказанных дозах вызывает повышениеартериального давления в течение1-2 мин на 40-50 мм рт.ст., затемартериальное давление понижаетсяна 20-30 ммрт.ст. и держится наэтом уровне (т.е. выше исходного на10-20 мм рт.ст.) в течение 1-1,5 ч.Одновременно с подъемом артериально го давления наблюдается выраженнаястимуляция дыхания в течение всегоопыта.При исследовании влияния испытуемых соединений на коронарное кровощ обращение оказалось, что оба соединения нэ вызывают изменения объемной скорости коронарного кровотока.Оба соединения с концентрацией1 10- 110г/мл обладают слабымкордиотоническим действием,Острая суточная токсичность(0 50) при внутрибрюшннном введении белым мышам для сЬсоставляет 40 мг-кг, а для сЬ106,4 мг/кг.Полученные результаты свидетель ствуют о том, что целевые продуктыобладают выраженным гипортенэивнымдействием и стимулируют дыхание.Соединения, обладающие подобными свойствами, используются в клини ке в качестве дыхательных аналептиков в случаеостановки дыхания приоперациях, травмах, ослаблении дыхания н сердечно-сосудистой деятельности, при различных интоксикациях, шоке и коллаптоидных состояниях. Бромистые соли 2,2-диалкилен-За,445 -дигйдроиэоиндолиния общей формулы 55обладающие свойствами дыхательныханалептиков.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Машковский М,Д. дЛекарственные6 О средства", 1972, т. 1, с. 156.