1-метил-2, 3(2, 6)-эндо-циклогексилено1-он-1, 2, 3, 4 тетрагидрохиноксалин, обладающий анальгетической активностью, и способ его получени

(51)М, К 2 С .07 О 241/38//А б 1 К 31/495 с прмсоединением заявки Мо Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытийОпубликовано 1510.79. Бюллетень ИУ 38 Дата опубликования описания 20.10.79 Е. О. СйдбрОВ М;а ; ), Е,; ,72) Авторы изобретен О, Н. Чупахин, Т. П, Пастухо В. Н. Чарушин(71) Заявите альский ордена Трудового Кр институт им. С. М. Кир о Знам ическКроме тоаминамицикличес тичные соли го реакциях И- н не блюдается о р ких зддукт ов.Цель изобретения - получение ново го соединения, расширяющего арсенал средств воздействия на живой организмуказанное соединение формулы (1) получают взаимодействием четвертичной соли 0-метилхиноксалиния ФоРмулыЯ де Х - иодид или то енамином циклогекс лат;она ф улы где У - Св растворпри комнапродукт вПолученноримо в дифоксиде,в воде,Строеждено ИК недостходимостьнодоступны еобРУД ние целевого продукта подтв вер УФ- и ЛМР- спектрами. ком метеда явспользованияи нестойких ется олее ем ч Изобретение относится к новому химическому соединению, обладающему биологической активностью, конкретно к 1-метил,3-(2,б)-зкс 7 о-циклогексилен-он,2,3,4-тетрагидрохиноксалину ФормулыАи к новому способу его получения.Известно взаимодействие енаминов циклогексанона или циклоалкиламинов с Н-окисями пиридина или хинолина в присутствии галоидангидридов кислот в среде органического растворителя, которое после кислотного гидролиэа приводит к получению 2"гетарилзаме" щенных циклогексанонов (11 Формулы Н или -О-зе пиридина преимущественно тной температуре. Целевой ыделяют известными приемами. е соединение хорошо раствометилформамиде, диметилсульхлороформе и не растворимо691449 1 А Си нальетйческой акти получения соединени и чающий с я чную соль И-метилхи ынос тью.потем,оксаобладающий а2. Способи. 1, о тчто четвертлиния форму амином П щпр иал ППП Патент., г, нгоро, Проект я, 4 Пример. Смесь 1 г (0,00367 моль) йодида М-метилхиноксалиния, 1,5 мл (0,009 моль) 1-морфолиноциклогексена и 5 мл пиридина выдерживают при комнатной температуре 20 ч, разбавляют 10 мл этанола и оставляют на 10 - 20 ч для кристаллизации. Выпавший. осадок 1-метил, 3- (2 , б) - Экю -циклогексилен-он, 2, 3, 4-тетрагидрохиноксалина отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.Получают бесцветные кристаллы, выход 0,7 г (76), т. пл. 183-185 С.Наидено, : С 74,35; Н 7179;М 11,47.С Н 1 ИОВычислено, : С 74, 34; Н 7, 48;И 11,56П р и м е р 2. Смесь 1 г (0,0032 моль) тозилата М-метилхиноксалиния, 1,5 мл (0,009 моль) 1-пиперидиноциклогексена и 5 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре 12 ч, разбавляют 10 мл этанола и оставляют на ночь для кристалли.зации. Выпавший осадок 1-метил,3-(2,б) - ;экдо-циклогексилено-он,2,3,4- 25 -тетрагидрохиноксалина отфильтровывают и перекристдллизовывают из этанола. Выход 0,56 г (73), т. пл. 183 С, Хроматографически идентично веществу, полученному по методике, описанной в 30примере 1. В = 0,52 (на пластинкахЯ 1 цйо 1 Л 1-254, элюент - этанол).Фармакологические испытания предлагаемого соединения показывают, чтопрепарат обладает выраженным анальге- Ятическим действием (на уровне амидопирина) и малой токсичностью.Анальгетическую активностьпрепарата исследуют методикой тепловогораздражения на белых мышах и методикой болевого раздражения на белых крысах. Препарат вводят внутрибрюшиннов виде равномерной взвеси в 2-нойкрахмальной слизи. Сравнительную оценку анальгетических свойств преПаратапроводят по отношению к активности 45амидопирина.Методикой теплового раздраженияустановлено, что под влиянием исследуемого препарата время экспозиции животного на тепловой пластинке увеличивается по сравнению с контрольным, как при введении дозы 100 Мг/кг,так и при введении дозы 200 мг/кг.Обезболивающий эффект проявляется чере 15 мин, после введения препарата, 55максимум его выражен в течение 3060 мин, общая продолжительность действия - 90 мин. Активность препаратавозрастает с увеличением дозы. Токсических проявлений в изучаемых дозаху подопытных животных не наблюдалось.Сравнить эффективность соединенияФормулы (1) с обезболивающей эффективЦ 1 ИИПИ Заказ 6143/18 Ти ностью амидопирина при равноценном - пути введения не представляется возможным, так как внутрибрюшинные инъекции амидопирина вызывают у подопытных животных клоникотонические судороги, что исключает применение методики теплового раздражения, Около 15 опытных животных после введения амидопирина в дозе 100 мг/кг погибло,в дозе 200 мг/кг гибель животных составила 50.Изучение анальгетических свойств препарата на крысах при использовании методики механического раздражения указывает, что анальгетическая активность соединения проявляется через 15 мин после введения и удерживается в течение 90 мин. Изменений .в общем состоянии животных не отмечалось.Амидопирин при внутрибрюшинном введении в дозе 200 мг/кг обладает высокой токсичностью, что проявилось в сильном судорожном возбуждении и гибели 50 опытных животных. В дозе 100 мг/кг амидопирин дает менее выраженные судороги. Таким образом, проведенные биолоФ гические исследования показали, что исследуемое соединение обладает выраженным анальгетическим действием, не обладает токсичностью в изучаемых дозах, не обладает раздражающими свойствами, имеет преимущества как анальгетик перед амидопирином,Формула изобретения1-Метил,3-(2,б)-экс 7 о-циклогексилено-он,2,3,4-тетрагидрохиноксалин Формулы К Й где Х - иодид, тозилат; вводят во взаимодействие с циклогексанона формулы в растворе пиридина,3, Способ по п. 2, о т л и ч а юи й с я тем, что процесс проводяти комнатной температуре.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе1. Хамана М. Химия гетероциклических соединений. 1973, с. 1155.раж 513 Подписное