Способ получения 5-м-толилоксиурацила

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ в 6731,69 Союз Советскнк Сецналистмческнк Ресиублик(32) 16.077 твен иый к СССРам изобре открытий тет Госукаюллетеньания 08,07.7 Лата опубликования Иностранецристофер Эндрю Липин(72) Автор изобретен и Иностранная фирма Пфайзер Инкф-ТОЛИЛОКСИУР АЦИЛ амсо 25 готовлени яуют т 1 роизвосштабе м-креальфа-галоиислоты, как Изобретение относится к синтезу5-м-толилоксиурацила, который можетнайти применение в медицине,Метод замещения,меркаптогруппы наоксигруппу путем обработки соответствующих производных 2-меркаптопиримидина нодным раствором хлоруксуснойкислоты широко известен (1),Целью изобретения янляется синтезнеописанного ранее 5-м-толилоксиура- Г 0цила, обладающего интересными фармакологическими свойствами.Предлагаемый способ получения 5-м-толилоксиурацила заключается втом, что 5-м-толилокси-тиоурацил )6обрабатывают хлоруксусной кислотой вводном растворе хлористоводороднойкислоты,м-Толилоксиурацил может существовать в кето- или енольной форме, Кро- Юме того, могут быть получены егоФармацевтические приемлемые соли,такие, как натриевая, калиеная,мониеная и замещенная аммониеваяли.Для при 5-и-толилурацила использ дймые в продавленном ма зол и сложныйэфир такой дзамещеннойуксусной к бром- и хлор-З 0 метил- или этилацетат. м-Креэол конденсируют с таким оснонанием, какгидроокись или алкоголят щелочногометалла, например с гиддробкисью натрия или калия, или метилатом илиэтилатом натрия, в таком подходящемрастворителе, как метанол или этанол .Полученный м-крезолат реагирует сосложнья эфиром, галоидзамещенной уксусной кислоты, например хлор- илибромметил- или этилацетатом, до образования такого эфира м-толилуксуснойкислоты, как метил- или этил-м-толилоксиацетат. Этот эфир можно применять как таковой или после предварительной очистки.,. Иетилоный или этиловый эфиры м-толилоксиуксусной кислоты в подходящем растворителе, например эфире,бензоле, толуоле или тетрагидроФуране, в присутствии такого сильного основания кактрет-бутилат калияили гидрид натрия (ИаН), конденсируют с таким эфиром муравьиной кислоты, как метиловый или этиловый, иполучают альфа-формил-м-топил(метилили этил) ацетат натрия или калия,Эти соли можно выделять Фильтрованием или применять беэ дополнительной очистки.673169 4 Соль щелочного металла и эфираальфа-формил-м-толилуксусной кислотыв подходящем растворителе, напримерв низкокипящем спирте, конденсируютс тиомочевиной в присутствии разных.количеств такого. основания, как гид"роокись или алкоголят щелочного .металла.Полученный продукт, соль щЕлочного металла и 5-,(м-толилокси) -2-тиоурацила, обрабатывают соляйой или сернойкислотой для оса)кдения 5-(м-толилокси) -2-тиоурацила. Этот, продукт можно очистить при осаждении из разбавленного раствора гидроокиси натриясоляной или уксусной кислотой иликристаллизовать из подходящего растворителя.5-(М-Толил) -2-тиоурацил обрабатывают эквивалентным или избыточнымколичеством хлоруксусной кислоты инагревают в разбавленной минеральной укислоте, Полученный продукт гидролиза-м-толилоксиурацил выделяют фильтрованием и при желании очищают приперекристаллизации из воды, ацетона,метанола или этанола.П р и м е р . К раствору этилатанатрия, приготовленному иэ 25 г(1,1 моль) натрия в 800 мп этанола,добавляют 108 г (1,0 моль) м-креэола,нагревают с обратным холодильникомв течение 1,5 ч, добавляют по каплям167 г (1,0 моль) этилбромацетата, нагревают с обратным холодильником еще5,5 ч охлаждают, фильтруют, для удаления бромистого натрия, Фильтратконцентрируют до 200 мл и экстрагируют 3 х 300 чл эфира. Объединенныеэкстракты прожавают раствором гидроокиси натрия с рН 10,5 и насыщеннымраствором хлористого натрия и сушатнад безводным сульфатом натрия, ПосЛе удаления эфира при пониженном давлении получают желтое масло, котороеперегоняют при 205 С/мм рт.ст, и получают 115,3 г м-толилоксиэтилацета"та. 45К суспенэии 30,3 г (0,63 моль)50-ного НаН-минерального масла в1300 мл эфира по каплям добавляютраствор 45 г (0,61 моль) этиловогоэфира мУравьиной кислоты и 115,3 г(0,60 моль) м-толилоксиэтилацетата.Легкое нагревание эфирного, раствораво время добавления инициирует реакцию. Образуется толстый белый осадок.После перемешивания в течение 3 чдобавляют 60 мл эфира, фильтруют иполучают 90,9 г белой натриевой солиэтилового эфира альфа-фбрмилтолилоксиуксусной кислоты,К суспензии 90,9 г (0,40 моль)ватриевой соли этилового эфира альфа Формула изобретения Тираж 512 Подписное г, Ужгород, ул. Проектная,4 ЦНИИПИ Заказ 3733/55 Филиал ППП Патентф,Формилтолилуксусной кислоты в 800 мл .раствора этилата натрия, полученногоиз 9,9 г (0,41 моль) натрия, добавляютт б 1 г (О, 80 моль) ти омочевины инагревают с обратным холодяльником1,5 ч, После охлаждения от желтогораствора отфильтровывают небольшоеколичество темно-коричневого смолистого вещества и по каплям при тщательном перемешивании добавляютфильтрат к раствору 100 мл ледянойуксусной кислоты в 800 мл воды дляосаждения мелкого гранулированного,белого вещества. Этот продукт промывают водой, сушат и получают 59,9 г5-м-толилокси-тиоурацила,т.пл. 210 С, Аналитическую пробукристаллизуют иэ ацетона и получаютиглообраэные белые кристаллы.Вычислено,З: С 56,40; Н 4,30;И 11,95,С Н 1 ЯдОрЯ,Найдено,Ъ С 56,80 у Н 4,13 рИ 11,86,К раствору 73,3 г (0,744 моль)хлоруксусной кислоты в 700 мл 12 н .соляной кислоты добавляют 28,6 г(0,122 моль) 5-м-толилокси-тиоурацила. Суспензию нагревают с обратнымхолодильником 35 ч и фильтруют в горячем состоянии, Полученное белоетвердое вещество тщательно промываютводой, сушат и получают 24,5 г 5-м-толилоксиурацила, т,пл. 291-295 С.Вычислено,Ъ: С 60,55; Н 4,62;Ы 12,83.Найдено,Ъ: С 60,57; Н 4,42Ы 12,55,Строение 5-м-толилоксиурацилаподтверждено данными масс-спектрометрии и исследованием поведениятемпературы плавления 5-м-толилоксиурацила с использованием дифференциального термического анализатораДюпон -900.При исследовании 5-м-толилоксиурацила пол 1)чают кривую дифференциального термического анализа, соот-ветствующую чистому соединению. Способ получения 5-м-толилоксиурацила, отличающий с я тем, что 5-м-толилокси-тиоурацил обрабатывают хлоруксусной кислотой в водном растворе хлористовоцородной кислоты.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. Гетерсциклические соединения, под ред, Р. Эльдерфильда, И ИЛ, 1960, т. 6, с. 231