Способ получения -замещенных сложных эфиров 1, 2, 3, 6 тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты

449485 СН 0-С-яО Ю16 1 ОЮгде 7. - ОН или галоид, последующейг 5 обработке фосгейом и отшеплении группыот полученного хлоркарбонильногосоединения. где К имеет вышеуказанное значение,алкилируют, например, алкилгалоидом обшей Оформулы г( Х, где Р - как указановыше; Х - галоид, или альдегидом в присутствии муравьиной кислоты.Полученные свободные соединения можноперевести в их кислотно-аддитивные иличетвертичные соли, используя неорганические и органические кислоты, напримергалоидводородную, серную, метансульфоновую,уксусную, винную, лимонную, малеиновую,илп авкилгалогениды, сложные эфиры сернойили метансульфоновой кислоты.Рацемические смеси разделяют на оптически активные антиподы известным образом,используя, например, г, -или Д - виннуюкислоту,Исходные вешества могут быть получены.бшей формулы40 Раствор 15,65 г (005 моль) 4 1-метил,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира 4 -фенилциклопецтилуксуснойкислоты в 40 мл абсолютного толуолапостепенно прибавляют к раствору 5,25 г (0,053 моль) фосгена в 35 мл абсолютного толуола, выдерживают 48 час при комнатной температуре, при 60 оС отго. няют растворитель в вакууме, экстрагируют остаток эфиром, фильтруют экстракт, промывают его 2 н,соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 14,65 г (81%) 4-(1-хлоркарбонил,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира Й -фенилциклопентилуксусной кислоты, который нагревают с 70 мл воды, наблюдая выделение С 0 . После перехода масла в раствор горячий водный растворфильтруют через уголь, упаривают досуха в вакууме и многократно перекристаллизовывают остаток из ацетонитрила в присутствии активировапного угля, Выход,1 г (42,2%); т.пл;162-164 С. о+о6де К - замешенный алкил, 1( -напримергалоид, боргидридом натрия, этерификацииобразующегося соединения обшей формулыных антиподов заключается в том, что сложный эфир обшей формулы П р и м е р 1. Гидрохлорид 4-(1,2,3, 6-тетрагидропиридил)-метилового эфира а -фенилциклопентилуксусной кислоты. П р и м е р 2. Гидрохлорид 4- (1- ,й - оксиэтил)-123,6-тетрагидропирндил .метилового эфира (Х - фенилциклопентилуксусной кислоты.8,1 г (0,024 моль) гидрохлорида 4-(1,2,36-тетрагидропиридил)-метилового эфира Я -фенилциклопентилуксусной кислоты прибавляют к 3,73 г (0,03 моль) бромэтанола 5,3 г (0,05 моль) карбоната натрия и 70 мл абсолютного ацетонитрилв, нагре449485вадот 3 час при ггеремешивании, отсасываюторганические соли, отгоняют ацетонитрили растворяют остаток в метиленхлориде.Полученный раствор экстрагируют воднымраствором соды, экстрагируют водную фазу; б.метиленхлоридом, объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия и из концентрированного раствора эфирным растворол 4соляной кислоты осаждают гидрохлорид,; который перекристаллизовывают из смеси Щацетон- эфир до постоянного значения тем пературы плавления, Выход(6,4 г (69,9%);т,пл. 124-124,5 С,Аналогично примеру 2 получают:Метансульфонат 4-(1-метил,2,3,6-, И(разл. ); 4-(1-Этил,2,3,6-тетрагидропиридил)- - летиловый эфир бензиновой кислоты, т.пл.109-11 1 оС; т,пл. гидрохлорида-1 88 оС: (ацетонитрил-лдетагдол); 55 П р и м е р 3. Метобролдид 4-(1-метип" 1, 2, 3,6-тетрагидропиридил-)-лде д иловогдд эфира гг -фенилциклопентилуксусной кддслоддл 15,7 г (0,05 моль) 4-(1-лгетил,2,;1, Тартрат 4-(1-метил,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира Я - бутил О циклопентилуксусной кислоты,.т.пл; 103- - 106 С (ацетонитрил);Цитрат 4-(1-метин,2,3,6-тетрагидрониридил)-л:етилового эфира Я -фенилмасляной кислоты, т.пл. 122-124 С (изопропанол);Гидрохлорид 4-( 1-изопропил, 2, 3,6--тетрагидропиридин)-метилового эфирад 11 - фенилциклопентилуксусной кислоты,т. нл. 143-2 45 оС (этилацетат);Цг Гидрохлорид 4-(1-метил,2,3,6-тетрагидронириднл)-метилового эфира бензиловой 6кислоты, т,пл. 174-175"С; т,пл. метобромида-228 С;Гидрохлорид .4-(1-метил,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира 1-фенинциклопентилкарбоновой кислоты, т.пл.154-155 С (ацетонитрил-эфир);Гидрохлорид 4-(1-метил,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира дифенилуксусной кислоты, т,пл. 142-143 оС (аце тонитрил-эфир); Гидрохлорид 4-(1-метил,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира д -фешддд-метилвалериановой кислоты, т.пл,.125-127 С (втилацетат); Гидрохлорид 4-(1-метил,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира дициклопентилуксусной кислоты, т,пл. 147-148 оС (ацетон-эфир ); Цитрат 4-(1-метил,2,3,6,-тетра-гидропиридил)-метилового эфира 2-фе ндЯ -метилвалериановой кислоты, т,ни 1 42 о6-тетрагидропиридил)-метипового эфира б -фенипцикпопентилуксусной кислоты и 7,13 г (0,075 моль); метилбромида в 50 мл ацетонитрила выдерживают 4 час при комнатной температуре, выпавшие кри, сталлы отсасывают и перекристаплизовывают из аце онитрила до постоянного значения температуры плавления.Баход 15,3 г (75%); т.пл, 185-187 С.Аналогично примеру 3 из соответствую-, :его эфира и метилбромида получают метобромиды: П р и м:е р 5, Гидрохлорид 4-(1-изо;бутил,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира Й -фенилциклопентилуксуснойкислоты,5 Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира с( -фенилциклопентилуксусной кислоты обрабатывают изобутилбро-мидом и получают целевой продукт, т,пл:.ос171-174 С (ацетонитрил - эфир),10 П р и м е р 6. Цитрат 4-(1-пропаргил,-1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метиловогоэфира а -фенилциклопентилуксусной кисло 4- ( 1-Метил,2, 3, 6-тетрагидропиридил)- метилового эфира с( -циклопентипфенипгпи= 15 К гидрохпориду 4-( 1,2,3,6-тетрагидроколевой кислоты, т.пл. 200-203 С (ацето+ пиридил)- метилового эфира С 1 -фенилциклонитрил); пентилуксусной кислоты добавляют пропар 4-(1 антил,2,3,6 -тетрагидропиридил)- гипбро,.ид и вселяют целевой продукт,метилоього эфира бензиловой кислоты, т.пл, 113-115 С (ацетон-эфир),т.пл, 145-147 С (ацетонитрил);П р и м е р 7. Гидрохлорид 4 ( 14-(1-Аллид,2,3,6-тетрагидропиридил)- ,-(2 цианэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиаметипово о эфира е ип вой ап метилового эфира 4 - фенипциклопент.пл, 153-155 оС (ацетонитрил);4-(1-Метил,2,3,6-тетрагидропиРидил)- Гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропирииметипового эфира 1-фенилциклопентипкарбо- дил)-метилового эфира С( -фенилциклопен-,новой кислоты, т,пп. 18 с 1-186 С (ацетонитилуксусной кислоты обрабатывают 2-циангрил);этилхпоридом и получают целевой продукт,4-(1-Этил,2,3,6-тетрагидропиридил)- З 1 т.пл.-.54-156 С (ацетон-эфир),метилового эфира гексагцдробензиловойкислоты, т.пл. 177-179 С (ацетонитрил- П р и м е р 8, Гидрохлорид 4-(1-бенэфир); эил, 2, 3, 6-тетрагидропиридил)-л:етило 4-( 1-Метил, 2, 3,6-тетрагидропиридил)-вого эфира С(-фенилциклопентилуксусной35 кислоты.метилового за.нра дициклопентилуксуснойкислоты, т.пл. 216-218 С (ацетонитрил);Гид охло ид 4-(1,2 3 6-тет агид оидр рид ( р идрпиридил)-метилового эфира Я -фенилцикло4-(1-Изопропил,23,6-тетрагидро- пентилуксусной кислоты обрабатываютпиридил)-метилового эфира бензиловой бензилбромйдом и выделяют целевое вешекислоты, т,пп, 146-148 оС (ацетонитрип ство, т.пл.185-187 оС (ацетонитрил).этипацетат). П р и м е р 9. Гидрохлорид 4-(1,2, 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфира (+)П р и м е р 4, Метобромид 4-( 1 - или (-) - И - фенилциклопентилуксусной,37 10,05 ) 1 ) ) 38,2 г (0,25 моль) винной кислоты раст 3,6-тетрагидропиридил)-метилового эфир воряют в 400воряют в мл горячего спирта, охлажС( -фенилциклогексилуксусной кислоты и дают, перекристаллиэовывают кристаллы7,13 г (0,075 моль) метипбромида в два раза иэ смеси метанол-атанол (1:1) и250 мл ацетона выдерживают 3 час призатем из чисзатем из чистого метанола до постоянногокомнатной температуре и образовавшиеся ) значения тсзначения температуры плавления и удель. -кристаллы перекристаллизовывают из смеси ного врашения.этаноп - эфир в присутствии активировай:, 55 Выход 36,7 г; т,пл.160-162 оС;ного угля. С.Выход 16,8 г (79,6%,); т,пл, 200-202 С. д = +28 (с = 5, ДМСО),3449485 10 СН О-С - ВгО О левоврашаю метансульфорагидропиридил)- фенилциклоСоответствующим образом из шего нороснования получаютиат 4-(1-лгетил36-тет . -д 1 етилового эфира (-) - Сгпентилуксусной кислоты. ет вышеуказанные значения, алки- ример, алкилгалоидом обшей Х, где й - как указано выше,где руют, напрмулы К Х - галоид, или альдегидом в присутствиимуравьиной кислоты, с последующим разделением в случае необходимости на оптически активные антиподы и выделениемцелевых продуктов в виде основания, кислотнсь-аддитивных солей или четвертичныхаммониевых соединений известными приемами,Предмет изобретен яслож. 55 Способ иолу иых эфиров 1,2 л 1 етилкарбоновочения Й -замешенны , 3, 6-тетра гидро-пи й кислоты обшей форм идилИз маточного раствора через основанйе с ) (-) - винной кислотой получают тарГ трат левоврашаюшего основания, который перекристаллизовывают из метанола до получения постоянного значения температуры . 5 плавления и удельного вращения. Выход 24 г; М т.пл.160-162 оС р 1:-28 о (с1 ДМСО), 31С помошью концентрированного аммиака где Я - С - С - алкил, который может из обоих тартратов выделяют энантиомерныебыть замешен на СК, ОН или фенил; основания, которые обычным образом переалкенил или алкинил с 3-4 атомами угле- водят в гидрохлорид, и получают гидрохлориды 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридил)-метирода; лового эфира (+) - 4 -фенилциклопентил-.Ь - один из радикалов обшей формулы уксусной кислоты т.пл, 121,5-123,5 оС , ЯН(ацетон-эфир)3 (Щ =30,5 о,2 с=5; спирт); и 4-(1,2,3-6-тетрагидропири- С В дил)-метилового эфира (-) - д - фенилб 5циклопентилуксусной кислоты, т.пл 120-. где , -ОН или алкилен, который вместе -122 С (ацетон-эфир); 25 = + 30 оСК собразует пяти- или шестичленное (с = 5; спирт). рГ р и м е р 10. Метансульфонат 4- (1-метил,2,3,6-тетрагидропиридил)К и Я -С -С - .алкил, С метилового эфира (+) - с( -фенилциклопен 3 4 1 45тилусусной кислоты . С " циклоалкил или фенил; 6 г (0,02 моль,1 4-(1-метил,23,66 -тетрагидропириднл)-метилового эфира (+) К -С - С - циклоалкил или фенил, - 6 - фенилциклопентилуксусной кислоты,5 6 2,5 г (0,054 моль) муравьиной кислоты 30 причем если 4 % о а фенил и 0,8 г параформальдегида нагревают они в орто-положении непосредственно или 30 мин на кипящей водяной бане, охлажда-. через кислородный мостик могут быть соеют, обрабатывают концентрированным динены друг с другом, их кислотно-аддиаммиаком и экстрагируют основание эфиром. тивных или четвертичных солей или их При сгушении высушенного безводным суль" оптически активных антиподов, о т л и- фатом натрия экстракта получают 6,4 гч а ю ш и й с я тем, что сложный эфир (85",) 4-(1-метил,2,3,6-тетрагидро-обшей формулы пиридил)-метилового эфира (+) - 4 - фенил. циклопентилуксусной кислоты, который пере- СН О - С - В водят в метансульфонат с помощью метан Ви оФ сульфоновой кислоты. т.пл, 139-141 С (ацетон); , 1- + 25 С (с = 5; спирт), РМ