Способ получения фталидного эфира 6-д аминофенилацетамидо пенициллановой кислоты

О П И С А Н И Е д 1 507244ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советсних Социалистичесних Республик(51) М. Кл. С 07 0 499/32 осудврственныи коь;итеСовета Министров СССРпо делам иэооретенийи открытий(45) Дата опубликования описания 24.11.77) Авторы изобретен Иностранцыррес и Джон ВУгер Клейтон (Великобритания) Гар ностранная фирма Бичэм Груп ЛТД" (Великобритания) 71) Заявитель(54 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТАЛИДНОГО ЭФИРА 6 - 10 ( - ) - а - АМИНОФЕНИЛАЦЕТАМИДО П ЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫсоли с другими органиче бенности те, которые прим солей с самой б. О ( - ) до пенициллановон кисл пение формулы 1 образуе цилланов ыми кислотами, -6 - фторфенил) - 5. ме циллином,Способ получения зфи ретением включает реак аминопенициллановой ки ся к способу получ скими кислотами, в осоеняются для обраэовани Изобретение отноового эфира ампициллибладающего ценными на - фталидного эфира рмакологическнми свой.,Основанный на известной реакцииый способ позволяет получить новампициллина, которое по своему1йствию превосходит известные енипре а ое проиэводно биологическомструктурны ласно изобретению предлаг я фталидного эфира 6енилацетамидо) неницнлла лы тся способ по- О - ( в ) . а . свой кислоты реакци дным производногорующим произвформулы р) з сн, ХНа ФС 00-СЯ или его солеи,Предпочтительной солью этого соединения является хлористоводороднан но могут применяться деаналогСолуче ниаминофформу где Х - аминогили группа, превращсилнльной группыгндролиза нли алкаминогруппон, тонейтральной или киИелевой продукстоянии или в виде например с 3(2 хлор.тил . 4 - изоксазолилпеара в соответствии с изобцию фталидного эфира 6.слоты или его силильного онноспособкчм й - ацили.зомером (0) соединения СН-СООН ИХуппа, защищенная аминогруппааемая в а аногруппу, удаление(если она присутствует) путемоголнэа;,и если Х не являетсяпревращение ее в эту группу вслой среде.т выделяют в свободном со.соли известными приемами, 507244сн г С ИЕс. нО й 40 В формулах 111 и 1 Ч пунктирные линии обозы.чают водородные связи; в структуре 111 Я,низшая алкильная группа, Вэ - водородный атомили вместе с й образует карбоциклическое коль.цо; й низшая алкильная, арильная или низшаяалкоксигруппа. В формуле 11 Х представляет оста.ток замешенного или незамещенного бензольногоили нафталинового кольца,Примером группы Х, которая может быть пре.вращена в МН, после ацилирования фталидного 55эфира 6 - аминопенициллановой кислоты реакцион.носпособным производным 11, является аэиднаягруппа. В этом случае конечное превращение в МНможет быль достигнуто или каталитическим гидрироознием или электролитическим восстановлением. 60 Под термином "силильное производное" фта.лидного эфира 6 аминопенициллановой кислотыпонимается продукт реакции между фталиднымэфиром 6 . аминопенициллановой киилоты и дт.1 /лидирующим агентом, таким, как галоидтриалкил.силан или дигалоилдиалкилсилан или соответствую.щий арил- или аралкилсилан, а также гексаметилдисилазан. В основном предпочитают галоидтриалкилсиланы, особенно триметилхлорсилан. Силилированные производные фталидного эфира б .- аминопенициллановой кислоты чрезвычайно чувст.вительны к влажности и гидроксильным соединени.ям, и после реакции с реакциоиноспособным производным соединении 11 силильная группа промежу.точного ацетилированного соединения может быльударена гидролизом или алкоголизом,Примерами защищенной аминогруппы являются протонированная аминогруппа (Х = ЯНэ), кото.рая после реакции ацилировация может бьггь прев.ращеца в свободную аминогруппу простой кейт.ралнэацией; бензилоксикарбониламиногруппа(Х= ЙНСОэ СН зри) 1; или замещенные бенэилоксикарбониламиногруппы, которые затем превращаются в ННз путем каталитической гидрогенизации, иразличные группы, которые после реакции ацилировация дают аминогруппу при слабокислотном гидролизе. Келочный гидролиз не всегда целесообразен, так как в щелочных условиях происходитгидролиз фталидной группы,Примеры группы Х, которая затем может быть 3 Опревращена в МН, мягким кислотным гидролизом,включают аминогруппы формулы И 1 или их тауто- вмерные модификации и й - оксиарилиденовые группы общей: формулы 1 Ч или также таутомерныемодификации последних 35 Выбор реакционноспособного производного об.щей формулызависит от химической природы а.заместителя Х. Так, когда Х является стойкой ккислоте группой, такой как протонироващая ами+ногруппа МНэ, или азидогруппа, то часто удобнопревращать кислоту 1 в галоидангидрид, например,путем обработки хлористым тнонилом илн. пятихлористым фосфором и получать хлорантидридкислоты.Однако таких реагентов обычно избегают, ког.да Х является лабильной кислотой группой типа 11или 1 Ч, В таких случаях часто удобнее применятьсмешанные ангидриды, Для этой цели особенноудобными смешанными ангидридами являются алкоксимуравьиные ангидриды, которые получаютобработкой соли щелочного металла или третичногоамина и кислоты 11 подходящим алкилхлорфор.миатом в безводной среде при комнатной температуре или ниже.Другие реакционноспособные й - ацилирующиеПроизводные кислоты 11 включают реакционно.способный промежуточный продукт, образующийся1 цитц при реакции с карбодиимидом или карбо.нилдиимида зол ом.фталидный эфир 6 - амннопецициллановой кис.лоты, применяемый в вышеуказанном процессе,может быть получен, хотя и с плохим выходом,путем реакции прямого сочетания 6 - аминопенициллвновой кислоты с 3 . бромфталидом в присутствии основания. При этом процессе происходитнекоторая эпимеризация у С, атома,Гораздо лучший выход фталидного эфира 6 .-аминопенициллгновой кислоты получается путемсочетания М . защищенного производного баминопенипиллановой .кислоты (например трифе/нилметил производного) с 3бромфталидом изатем удаления защитной группы (например мяг.ким кислотным гидролизом в случае трифенилметильного производного).Другими типами й замещенной б аминопени.циллановой кислоты, являются 6ациламинопени.циллановые кислоты. Приемы удаления б- ацильнойбоковой цепи из бензилпенициллина и феноксиме.1тилпенициллинахорошо известны и состоят изГобработки эфира 6ациламинопенициллановойкислоты пятихлористым фосфором для образования иминохлорида, затем обработки имидахлоридаспиртом для образования имицоэфира и затем гидролиза имино.связи для образования эфира б-аминопенициллановой. кислоты. В настоящемслучае можно исходить из фталидного эфира пенициллина 6 или пенициллина Ч 1 например полученного путем реакции натриевой или калиев 9 й солипенициллина с 3 . бромфталидом) и расщеплятьацильную боковую цепь для получения фталидногоэфира 6- аминопекициллановой кислоты,П р и м е р 1, фталид . 6 . змицопеницилланат,А, 10,8 г 10,05 моля) смеси б. аминопеницил.лановой кислоты и 6,9 мл 0,05 моля) триэтиламица перемешивают в 20 мл сухого ацетона в течение530 мин при комнатной температуре. Затем смесьохлаждают до 0 С и добавляют раствор 0,65 г(0,05 моля) 3 . бромфтзлида в 20 мл сухого ацетона и получившуюся желтую смесь перемешиваютпри комнатной температуре 5 ч, Затем реакционнуюсмесь разбавляют 150 г сухого диэтилового эфира иотфильтровывают. Прозрачный желтый фильтратпромывают 100 мл 1 н. бикарбоната натрия и100 мл насыщенного солевого раствора. Затем добавляют раствор 9,5 г (1 экв) моногидрата пара.толуолсульфокислоты в сухом ацетоне. При этомбыстро выкристаллизовывается соль этой кислотыс фталидом эпи . 6. аминопеницилланата.6. а (транс) изомер,ЯМР: (СОз)280: б = 7,84 (4 Н, синглет,фталидная ароматика); б = 7,58 (1 Н, с. СО.О.СН);б = 7,30 (4 Н, квартет сульфонатнои аромаэики) ,б= 5,35 (1 Н, дублет, С - 5 протон, 3 = 2 Гц);б=4,89 (1 Н, синглет С=3 протон); 6=4,70 (1 Н, дублет,С=6 протон, Х = 2 Гц); 6 = 2,30 (ЗН, синглет 20СН ); б = 1248 (6 Н, дублет, гем-ди СН,).ИК (КВг, таблетки): сильные линии при 1780,1210, 1170, 1010,970,628, 574 см ",Из остаточного масла, полученного из маточно.го раствора, выделяют небольшое количество (око. 25ло 5%) достаточно чистого образца цис иэомерафталида 6 - аминопеницилланата в виде его солипаратолуолсулъфокислоты путем повторной щвб.ной кристаллизации 6 . (транс) изомера из смесиацетон: эфир (3:1). 306. а (цис) изомер,ЯМР: (СОз)2801; б = 7,84 (4 Н, синглетзфталидная аромапгка) б = 7,58 (1 Н, синглет .- СО.О.СН - ); б = 7,30 (4 Н, квартет сульфонатнойароматики); б = 5,50 (1 Н, дублет, С=5 протон, Э = 35=2,27 (ЗН, синглет, СН,); б = 1,53 (6 Н, дублет,гемдиметилы) .ИК (КВг, таблетки, диск): сильные линии при 401780, 1210, 1170, 1010, 970, 682, 574 см ,В. Раствор 9,8 г (0,02 моля) 6 - тритиламино. пенициллановой кислоты в 100 мл сухого ацетона охлаждают до 0 С, добавляют 2,9 мг (0,02 моля) 45 триэтиламина, затем 4,1 г (0,02 моля) 3. бромфталиЛа в 20 мл сухого ацетона, реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0"С и затем 1 ч при комнатной температуре. Осевший бромид триэтиламмония отфильтровы. вают, выпаренный фильтрат растворяют в 50 мл 50 этилацетата и после двух промывок холодным 2%-ным бикарбонатом натрия (2 х 150 мл) и ледяной водой (2 х 150 мл) этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магния и после удаления растворителя в вакууме получают И фталид 6тритиламинопеницилланат в виде белого аморфного твердого вещества.ЯМР: (СО,),БО: б = 7,4 (20 Н, широкий синглет с малым уступом при б = 7,8, ароматические протоны и СО О СН); 6 = 4,41 (2 Н, мультиплет, 60 3 - лактамнъгх протонов); 6 = 4,15 (Н, широкийсинглет С=З протон); б = 1,38 (6 Н, дублет гем-диме типы) .ИК (КВг, таблетки, диск) сильные линии при1745, 980, 750, 708 см ,5,9 г (0,01 моля) фталида 6 - гриэтиламинопеницилланата в 200 мл ацетона, содержащем 0,2%воды, обрабатывают 1,9 г (0,01 моля) моногндратапаратолуолсульфокис.,оты. После двухчасовогостояния при комнатной температуре добавляют0,25 мл воды и медленно 250 мл петролеиногоэфира (т,кип. 40 - 60 С), получают осадок пара.толуолсульфоната фэалида 6. аминопеницилланата.После фильтрования и последовательных промывокпетролейным эфиром получают неочишенную соль.Образец перекрнсталлизовывают иэ смеси ацетон -эфир, Выход 85%,ЯМР: (СОз) 2 801: б = 7,84 (4 Н, синглет,фталидная ароматика); б = 7,58 (1 Н, синглет -СООСН-); б = 7,30 (4,49 квартет сульфонатнойароматики); б = 5,50 (Н, дублет, Д. лактамный,з = 4 Гц); 6 = 5, 4 (1 Н, дублет, р лактамный, Хф= 4 Гц); б = 4,68 (1 Н, синглет, С=З протон); б =Ф 2,27 (ЗН, синглет,ВСНз); б = 1,53 (6 Н, дублет,1тем. диметилы) .Вычислено,%: С 53,08; Н 4,61; й 5,39; В 12,31.С 2 32 4 42 1221 ЬНайдено,%: С 52,32; Н 4,60; К 4,94; 512,27.С. Фвлид бензилпенициллиновый эфир.20 г (0,054 моля) калиевой соли бензилпени.цилпина растворяют в 50 мл сухого диме тилформа.мида и охлаждают до 0 С. К этому перемешиваемо.му раствору добавляют раствор 11,5 г (0,054 моля)3 - бромфталида в 20 мл сухого диметипформа.мида, Реакционную смесь нагревают до комнатнойтемпературы и затем перемешивают 2 ч. Смесьвыливают в 600 мл ледяной воды и сильно перемешивают, Выделившийся белый осадок отделяязт,собирают и хорошо промывают водой. После су; Ф;иперекристаллизовывают иэ горячего изопропилово.го спирта и получают 10,5 г (41,9%) белого крис.таллического продукт с т.пл. 169 С.ИК (вазелиновое масло): 1770, 1678, 1524,970 см .ЯМР: (СОз)280(020)содержит пики при б"7,88 (4 Н, мультиплет, фталидная ароматика); 67,61 (1 Н, синглет СО.О СН-); 6= 7,28 (5 Н, синглет,ароматика); б = 5,55 (2 Н, мультиплет,Д. пактамные); б = 4,55 (1 Н, синглет,Сз протон); б = 3,56(2 Н, синглет, РЬСН 2 СО); б = 1,53 (6 Н, дублет,гем.диметилы). Испытание чистоты гидроксилами.ном дает 109,2%Вычислено,%: С 61,80; Н 4,72; ч 6,02; 86,86.Сг 4 Нг г 42 ВОь.Найдено,%: С 61,55; Н 4,9; ч 5,87; 86,72,11,6 г (0,025 моля) фталида бензилпеницилли.нового эфира растворяют в 250 мл сухого хлористого метилена и охлаждают до - 25 С. Затем добавляют 5,60 мл (0,025 моля) М . метилморфолина ипотом раствор 6,0 г пятихлористого фосфора в50 мл хлористого метилена в течение 5 мин. Растворстановится бледно-желтым и после перемешиванияов течение 0,5 ч температура поднимается до О С.Реакционную смесь вновь охлажданй до - 25 С,добавляют 5,60 мл й - метилморфолина и сухойметанол, что вызьвает медленное повышение температуры до - 10 С,После перемешивания при( - 5) - 0 С еще 2 чдобавляют 400 мл воды ис помощью разбавленного раствора едкого,йтрия при очень сильномперемешивании рН смеси доводят до 1,2 - 6,Органическую фазу отделяют, промьвают водой и насьпценнпи раствором соли и профильтро.вьвают через силйконизированную бумагу.К оргапи)6 скомуслою добавляют при пере.мешивании раствор 4,75 г (0,025 моля) моногид.рата параталуолсульфокислоты в 100 мл ацетона изатем добавляют эфир до помутнения раствора.После выдержки в течение 10 - 15 ч при О С получают 7,0 г белого кристаллического фталидного эфира 6 - аминопеницнллановой кислоты в виде солипаратолуолсульфокислоты. Еще 2,5 г получают пу.тем концентрации фильтрата. Общий выход 9,5 т(ЗН, синглет СНэ - ); б = 1,53 (6 Н, дублет, гем-ди.метилы - СНэ) .Вычислено,%: С 53,08; Н 4,61; й 5,39; 3 12,31.Сз з Нл 4 И 18 з ОаНайдено,%: С 52,50; Н 4,62; И 4,98; 8 12,34.П р и м е р 2. 10,4 г фталида 6аминопеницил.ланат паратолуолсульфоната суспендируют в 60 млэтилацетата и сильно перемешивают с 135 мл 1 н.раствора бикарбоната натрия 20 мин при комнатноймпературе, Органический слой отделяют, промьвают 100 мл 2% - ного раствора бикарбоната натрия, сушат над безводнъпм сульфатом магния, профильтровывают и охлаждают до 15 С.Приготавливают 5,4 г смешанного ангидрида О,( - ) й - (1- метоксикарбонилпропен. 2- ил) . а-аиинофенилацетата в 30 мл этилацетата путемдобавления 2 мл этилхлорформиата и 2 капли пири.дина при (-15)С и перемешивают реакционнуюсмесь 10 мин при - (15-20)С, К раствору этогосмешанного ангидрида добавляют этилацетатныйраствор фталида б - аминопеницилланата и пере.ь ешивают 15 мин при ( - 15) С и затем еще 45 минбез дальнейшего охлаждения,Добавляют 75 мл воды и затем 10 мл 2 н,соляной кислоты и реакционную смесь сильно перемешивают 25 мин, Затем при переменака.цчм медленно добавляют 25 о мл петролейного эфирао(т,кип, 60 - 80 С) Водный сГой отделяют, насйшают хлористым натрием и выделившееся маслоэкстрагнруют этилацетатом . (2 Х 100 мл) и высуши.1вают над безводным сульфатом магния.8После фильтрования раствор концентрируют в вакууме до 1/4 объема, медленно добавляют около 250 мл сухого эфира и ампициллинфталид, осевший в виде хлористоводородной соли (4,0 г, 40%), собирают и хорошо промьвают эфиром.Гидроксиламиновая проба дает 76,1%, йодовая 77,5%, содержание хлора 7,07 (теоретически 6,85). Формула изобретения 10 15 1. Способ получения фталидного эфира 6 -0( - ) а . аминофенилацетамидопенициллановой кислоты общей формулы Ю)унсомн --1ИНз,Р -0 СНз з 0 или его солей, отличающнлидный эфир б аминопеииили его силильное производное идействию с реакционноспособньщим производным (О) изомераП й ся тем, чтофтациллановой кислотыодвергают взаимо.м М - ацилируюсоединения формугде Х - аминогрулпа, защищеннаяили группа, превращаемая в аминнеобходимости удаляют силильнуюлизом или алкоголизом, и, если Хаминогруппой, то превращают Х в таккислых или нейтральных условиях,с последующим выделением целевв свободном состоянии или в виде сопримами.2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ игруппа Х в соединении И является гр а миногруппа группу, при группу гидро- не явля руппу в ого продук ли известнымий с я тем, что уппой форму Я -С Х в,-сн есте с й Я где й - низший образует карбоцик алкил, алкокси- или 3, Способ по пп. 1 что в качестве реакци 60 щего соединения И и смешанный ангидридалкил; Вф - Н или в лическое кольцо; В арилрадикал.и 2,отличающ онноспособного применяют галоиданг фенилкарбоновой йсятем, ацилируюидрид или кислоты.