Способ получения 6-замещенных метиленпенициллановых кислот, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами

СО 103 СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК БРЕТЕНИ ОПИСА сй,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(72) Юхпинг Лианг Чен (ТЫ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ МЕТИЛЕНПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ КИСЛОТ, ИЛИ 1 ЛХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧ НЫМИ МЕТАЛЛАМИ(57) Изобретение относится к способу получения 6-замещенных метиленпени" циллановых кислот, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами формулы(0)п1 СнНЗСН 3 где К, - хлор, формил, оксиметилС,-С-алкилтио, фенил, фенилтио,2-хинолинил, 2-пиридил, свободныйили замещенный атомом С 1, метилом,метоксигруппой, аллилокси- или оксигруппой, 2-пиримидинил свободныйили замещенный метилом, 2-пираэинилили Ю-метил-пирролил; К - сложно"эфирная защитная группа, такая как аллилили пивалоилоксиметил, Н или катион щелочного металла; и : О, 1 или 2, ко"торые используются в медицине. Полу,ЯО 1395144 А 35 И 4 С 07 Р 499/ОО // А 61 К 31/43 чение целевых соединений ведут исоединения формулы СОок,где К - сложноэфирная защитная группа, такая как аллил или пивалоилоксметил, ци реагента Виттига формулыК,СН Р (С Н )эС 1 , где К имеетуказанные для К, значения, кроме 2 пиридила, замещенного оксигруппой,и оксиметила, в присутствии амидащелочного металла в среде инертногоорганического растворителя (ИОР) при (-78 С), В случае необходимости получения целевого продукта, где . К, - оксиметил, восстанавливают со, ответствующее соединение, где К формил, гидридом дииэобутилалюминия в гексане при -78 С и выделяют целевой продукт, где п=О, в виде эфира или в случае необходимости обрабатывают его окислителем таким как 3 хлорпербенэоиная кислота, в средеИОР при комнатной температуре с получением целевого продукта, где п.13 еай или 2, и/или в случае необходимости 4 целевой продукт обрабатывают каталитическими количествами тетракис трифенилфосфин) палладия (0) и трифенилфосфина и эквимолярным количеством щелочной соли 2-этилгексановой кислоты и выделяют целевой продукт, где К - Н или катион щелочного металла, и/или где К - 2-пиридил, замещенный оксигруппой. 5 табл.(СОСТ ), ч/нли (делзта) Элент длл силикагелл Выход,Е(н, 2 Н),1 Н). Ь посл колонн более 2) с выходом 292 получает эпо еряащмм 22 этилапетата, а так енуо хак сулъфокснд (и 1) с вых вдуваем эксперименте сулъфон с снлнкагелем хлорофорнон, с оперную фракцео ндеитифипир нрованиеи иэ е получаотдом 272. Структура, выход н фнэнчесхие свойства аллиловцх эфиров 1,1-диоксо-б-эанекеиных нетиленпенициллаиовых кислотИвомер физические свойства Н-ЯМР (Э О); ч/млн (дельта): 1,5 (с, ЗН),1,6 (с, ЗЙ) 4,24 (с, .1 Н), 4,30 (дп, 28),5,75 (с, 1 Н), 7,20 (д, 1 Н), Инфракрасныйспектр (ЕВг) см : 1618, 1674, 767, 3408, 3440. 53(с, ЗН), 1,9 (с, ЗН), 4,56 (с, 1 Н),7,2 (18) 7,34 (Н), 7,62 (Н),8,68 (Н).ьС-ЯМР (ОаО), ч/млн (дельта) 20,91227 Ф 5871 646 687 746 3915,9; 34,0 134,2154,6; 55,1; 69,4;173,7; 175.6. Структура, выход и фнэнческие свойства натрневых солей 1,1-дноксо-бзамеаенных метиленпенициллановых кислот1395144 18 М ФЧФО 4 Ч фО фщ Ин и м им е ь м - Й6 ЪИзобретение относится к способу получения новых соединений пенамового ряда, а именно 6-замещенных метилен" пенициллановых кислот, или их сложных эфиров,или их солей с щелочными металлами, которые являются ингибиторами "лактамазы или полупродуктами в синтезе ингибиторов -лактамазы, и являются перспективными для исполь зования в медицине.Целью изобретения является создание новых соединений, усиливающих ингибирующее 1 -лактамазу действие анти" биотиков пенициллинового ряда. 15П р и м е р 1. Сложные эфиры 6-альфа-оксипенициллановой кислоты.А. Сложный аллиловый эфир. Раствор 85 г (0,39 моль) 6-альфа-оксипеницил" лановой кислоты в 300 мл диметилформ амида обрабатывают 34 мл (0,39 моль) бромистого аллила, 5 Ф мл (0,39 моль) триэтиламина и 2 г бикарбоната натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. После 25 прерывания реакции добавлением воды и экстракции диэтиловым эфиром объединенные эфирные соли промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 43 г неочищенного продукта. Этот неочищенный материал очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ: этилацетат (9 ф 1),и получают 22,75 г (233) сложного аллилового эфира. Спектр ПИР (СВС 1 ), м.д, (хим.сдвиг): 1,42 (с.ЗН), 1,60 (с.ЗН), 4,45 (с.1 Н), 4,5-5,0 (м, ЗН), 5,2-6,2 (м,4 Н).40Б. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир. Смесь 9 г (0,041 моль) 6-альфа-оксипенициллановой кислоты, 40 мл диметилформамида, 7,4 мл (0,041 моль) диизопропилэтиламина, 6 мл (0,041 моль) 45 хлорметилового эфира пивалоиловой кислоты и 6,15 г (0,041 моль) йодистого натрия перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, Добавляют в смесь воду, смесь эк страгируют диэтиловым эфиром, экстракты сушат и концентрируют, получая 9 г неочищенного сложного эфира, который очищают на колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ: 55 этилацетат (9:), Объединенные фракции продукта составляют 4,384 г(32 ) . В, Сложный бензиловый эфир. В смесь 20 г (0,092 моль) 6-альфа-оксипенициллановой кислоты, 12,9 мл (0,092 моль) триэтиламина, 1,105 г (0,013 моль) бикарбоната натрия и 200 мл диметилформамида (ДИФ) добавляют 12,0 мл (0,101 моль) бромистого бензила, Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, распределяют ее между диэтиловым эфи" ром и водой и водную фазу подкисляют до рН 2,0 6 н. хлористоводородной кислотой, Слои разделяют, водный слой дважды экстрагируют снова диэтиловым эфиром. Объединенные слои промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой, сушат и выпаривают раствори- тель. Остаток кристаллизуют из горячей смеси хлороформа и гексана, получая 91 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 165-167 С.Г. Сложный (5-метил-оксо,3- -диоксол-ил)-метиловый эфир. Смесь 15 г (0,078 моль) бромистого (5-метил-оксо,3-диоксол-ил)метила, 18,7 г (0,078 моль) натриевой соли 6-альфа-оксипенициллановой кислоты в 225 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температурЕ в течение 4 ч, выливают смесь на .лед и обрабатывают, как указано, получая целевой сложный эфир.П р и м е р 2. Сложные эфиры 6- оксопенициллановой кислоты.А, Аллиловый эфир 6-оксипенициллановой кислоты. Смесь 2,84 мл (0,04 моль) диметилсульфоксида, 3,67 мл (0,026 моль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл хлористого метилена перемешивают при -78 С в течение 10 мин. Добавляют раствор 5,14 г (0,02 моль) аллилового эфира 6-альфа-оксипенициллановой кислотыо в 10 мл хлористого метилена при -78 С и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 40 мин. При этой температуре добавляют 7,24 мл (0,052 моль) триэтиламина, смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и . прерывают взаимодействие добавлением воды. После экстракции хлористым метиленом объединенные органические слои трижды промывают ведой, сушат и растворитель выпаривают в вакууме, получая в виде желтого масла указанное соединение в количестве 5,1 г (1007.). Спектр ПИР (СРС 1 ), м.д.(с, 1 Н) .Б. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир. Смесь 0,36 мл (5,06 моль) ди" метилсульфоксида, 0,47 мл (3,29 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, 839 мг (2,53 ммоль) пивалоилоксиметилового эфира 6-альфа-оксипенициллановой кислоты и 5 мл хлористого мео тилена перемешивают при -78 С в течение 30 мин и добавляют 0,92 мл(6,8 ммоль) амида натрия в 6 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) переме шивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшуюся коричневую суспензию охлаждают до -78 С, добавляют в один прием раствор 1,8 г (7,0 ммоль) аллилового эфира б-оксо-, ЗО пенициллановой кислоты в 4 мл сухогоо ТГФ и смесь перемешивают при -78 С в течение трех минут, Взаимодействие прерывают путем добавления насыщенного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют смесь этилацетатом, объединенные органические слои трижды промывают водой, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 3,3 г красного масла. Это масло очищают хроматографически на колонке. с силикагелем, получая 1,35 г (60,7 ) целевого продукта в виде желтого масла. Спектр ПМР (СПС 1), м, д. (хим.сдвиг): 1,50 (с,ЗН),.1,58 (с,ЗН), 4,57 (с,1 Н), 4,65 (д,2 Н), 5,15-6,15 (м,ЗН), 6,17 (д, 1 Н, 1=1 Гц), 6,87 (д,1 Н, 1=1 Гц), ) 7,2-7,4 (м,2 Н), 7,60 (т.дублета, 1 Н), 8,62 (дд), С-ЯМР (СРС 1), м,д. (хим.сдвиг): 26,041 32,99; 62,77;65,751 70,01 Р 70,54; 119,10; 123,24;124 э 021 125 э 861 131 е 06 в 136 ф 341144 эббф 149 э 941 152 э 13 ф 167 е 541168,73.П р и м е р 4. Используют мето 55 дику примера 3, но вместо 2-пиколилтрифенилфосфонийхлорида берут соответствующий реактив Виттига формулы 444(С Н ) Р СН, К, С 1 и получают соединения, приведенные в табл. 1.П р и м е р 5. Натриевая сольб(Е)"(2-пиридил)метиленпенициллановой кислоты,Смесь 0,120 г (0,38 ммоль) ал"лилового эфира б-(Е)-(2-пиридил)метилпенициллановой кислоты, 20 мгтетракис-(трифенилфосфин)палладия (0)и 20 мг трифенилфосфина растворяют в3 мл этилацетата и в этот растворв атмосфере азота добавляют 0,76 мл(0,38 ммоль) 0,5-молярного растворанатриевой соли 2-этилгексановой кислоты в зтилацетате. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов, осадок отделяютфильтрацией, промывают этилацетатоми сушат в вакууме, чтобы получить57 мг (48%) указанного соединения ввиде желтого твердого вещества".Спектр ПМР (00), м.д. (хим.сдвиг);1, 55 (с, бН)4,33 (с,1 Н), 6, 17 (д,1 Н, 1 = 0,5 Гц); 7,03 (д,1 Н, 1(м.1 Н). ИК-спектр (КВг):3433, 1756,1605 смП р и м е р б. Используя соответствующий исходный материал, выбранный из сложных аллиловых эфиров, по"лучаемых в примере 4, по методикепримера 5 аналогичным образом получают следующие натриевые соли, приведенные в табл. 2.П р и м е р 7, б-фенилтиомети"ленпенициллановая кислота.Смесь 93 мг (0,26 ммоль) аллилового эфира 6-фенилтиометиленпенициллановой кислоты (смешанные изомеры),10 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 1 О мг трифенилфосфина растворяют в 1 мл этилацетата, добавляют 0,52 мл 0,5-молярного растворанатриевой соли 2-этилгексановой кислоты в этилацетате при комнатной температуре, и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 10 ч в атмосфере азота. Так как в осадок выпадаеточень мало соли, смесь разбавляютводой и экстрагируют хлористым метиленом. Водный слой подкисляют дорН 3,5 и экстрагируют хлористым метиленом. Высушенные экстракты концен"трируют в вакууме для того, чтобыполучить 63 мг (75 ) свободной кис"лоты в виде смеси изомеров. СпектрПМР (СПС 1), м.д. (хим.сдвиг): 1,51,65 (с,0,9 Н), 4,4 (с,0,7 Н), 4,5 (с,О,ЗН), 5,38 (д,0,7 Н); 5)7 (с,О,ЗН), 6,7 (с,ОЗН); 7,1 (д)0)Н)ф, 7,5 (м)5 НУ.П р и м е р 8. Аллиловый эфир 1,1"диоксо(Е)-(2-пиридил)метиленпенициллановой кислотыК раствору 1,30 г (4,09 ммоль) аллилового эфира 6(Е)-(2-пиридил) метиленпенициллановой кислоты в.15 мл 10 хлористого метилена добавляют 1,70 г (8,2 ммоль) м-хлорбензойной кислоты (чистота 80-85%) и смесь. перемешива" ют в атмосфере азота в течение трех часов при комнатной температуре. Пос" 15 ле прерывания взаимодействия добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и воды смесь экстрагируют хлористым метиленом, органический слой подщелачивают до 20 рН 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывают водой, сушат сульфатом магния и раствори- тель выпаривают в вакууме, получая 1,4 г (98%) продукта в виде желто го масла. Это масло очищают на хроматографической колонке с силикаге" лем, при злюировании смесью гексанэтилацетат (7;3) получают 0,78 г (55%) указанного в заголовке сульфона в виде бесцветных кристаллов. Спектр ПМР (СОС 1) ) м.д. (хим.сдвиг): 1,48 (с,ЗН), 1,63 (с,ЗН), 4,46 (с,1 Н), 4,73 (д,2 Н), 5,1"6,2 (м,ЗН), 5,77 (д, 1 Н, Т=. 0,5 Гц), 7,27 (д,1 Н, 1 д 0,5 Гц), ,1-8,1 (м,ЗН), 8,6 (м 1 Н) ЯМР С (СПС 1 ) мед е (хим.сдвиг) й 18,531 20,43; 63,18) 64)25;.66)631 72)04) 119,91; 124)64 126,03) 130,68; 132,83; 136,77; 40 150)311 166)861 168,11. ИК-спектр (КВг, см): 1323, 1586, 1759, 1783, 3437.П р и м е р 9. Аллил 1,1-диоксо- -6(Е)-(2-оксиэтилиден)пеницилланат.К раствору 0,190 г (0,61 ммоль)45 аллил 1, 1-диоксо(Е) "формилметиленпеницилланата в 4 мл сухого тетрагид-рофурана при -78 С прибавляют 0)61 мл (О, 61 ммоль) 1 М раствор диизобутилалюминийгидрида в гексане, Смесь перемешивают при -78 С в течение 10 мин, гасят метанолом, перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом и получают 0,258 г сыро го продукта, который разбавляют водой, экстрагируют хлороформом и высушивают органический слой над сульфатом магния. Выпариванием хлороформа получают 160 мг соединения, которое дополнительно очищают хроматографированием на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ: этилацетат (4:1) и получают 113 мг (60%) укаэанного соединения. " Н-ЯМР (С 11 С 1 ), ч/млн (дельта)з 1,40 (синглет,ЗН), 1,60 (синглет, ЗН), 2,60 (широкий синглет, 1 Н), 4,3 (мультиплет, 2 Н), 4,4 (синглет, 1 Н), 4,7 (дублет, 2 Н), 5,1-6,0 (мультиплет, ЗН), 5,25 (дублет, 1 Н), 6,38 (мультиплет, 1 Н),П р и м е р 1 О. Исходя из соответствующего 6-метиленпенициллатного сложного эфира (и 0), полученного по примеру 4, и используя его в качестве исходного. соединения в методике по примеру 8, получают следующие соединения, приведенные в табл. 3П р и м е р 11. Аллил 6(Е)- 1(1- -оксохинолин-ил)метилен"1-1)1-диоксопеницилланат.Аллил 6(Е) - 1(хинолин"2-ил)метилен 1-1"оксопеницилланат) полученный как сопродуктпри получении соответствующего сульфона по примеру 10 (124 мг, 0,313 ммоль), растворяют в 5 мл метиленхлорида и прибавляют 195 мг (0,904 ммоль) 80%-ной метахлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, гасят водой и экстрагируют метиленхлоридом, Экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой) сушат, концентрируют под вакуумом и получают желтое масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают 45 мг (35%) целевого Б-оксида в виде твердого желтого соединения. Н-ЯМР(СОС 1 э чУмлн (дельта): 1,45 (синглет, ЗН), 1,6 (синглет, ЗН), 4,45 (синглет, 1 Н), 4,.7 (мультиплет, 2 Н), 5,0-6,0 (мультиплет, ЗН), 5,85 (дублет, 1 Н), 7,3-8,0 (мультиплет) 7 Н).П р и м е р 12. 1,1-Диоксо-б(Е)- -(2-пиридил)метиленпеницилланат натрия.Смесь аллил 1,1-диоксо-б(Е)-(2-пиридил)метиленпеницилланата (0,14 г, 0,4 ммоль),20 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (О) и 20 мг трифенилфосфина растворяют в 2.мл этилацета" та и в атмосфере азота прибавляют 0,8 мл (0,4 ммоль) 0,5 М раствоьа 2"этилгексаноата натрия в этилацетате.Образующуюся смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение 5 мин.Выпавший осадок отфильтровывают, про"мывают этилацетатом, сушат и получают 0,13 г (957) натриевой соли в виде твердого желтого соединения.Н-ЯМР (В О), ч./млн (дельта): 1,50(синглет, ЗН), 1,60 (синглет, ЗН), 1 О4,23 (синглет, 1 Н), 5,90 (дублет,1 Н, 1 = 1 Гц), 7,1-8,0 (мультиплет,4 Н), 8,57 (мультиплет, 1 Н). Инфракрасный спектр (КВк), см . 1590,1621, 1770, 3454.П р и м е р 13. Аллил 1,1-диоксо(Е)-(1-оксо-пиридил)метиленпеницилланат.Раствор аллил 1,1-диоксо-б(Е)-(2 пиридил) метиленпеницилланата (100 мг,0,286 ммоль) в 5 мл метиленхлоридаобрабатывают метахлорпербензойнойкислотой (1 20 мг, О, 59 ммоль) и пере"мешивают при комнатной температурев течение трех днейСмесь гасят насьпценным раствором тиосульфата натрияи экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой нейтрализуют насьпценным раствором бикарбоната натрия,промывают водой, сушат концентрируют и получают 82 мг желтого масла.Желтое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента и получают 22 мг (23) целевогосоединения и 14 мг (1 ЗХ) сопутствующего продукта 2,3-эпоксипропанил1,1-диоксо-б(Е)-(1-оксо-пиридил)метиленпеницилланатаАллил 1,1-диоксо-б(Е)-(1-оксо-пиридил)метиленпеницилланат,Н-ЯМР (СПС 1 ), ч./млн (дельта); 1,5(синглет, ЗН), 1,6 (синглет, ЗН),4,45 (дублет, 1 Н), 4,7 (дублет, 2 Н);5,1-6,0 (мультиплет, ЗН), 5,8 (синглет, 1 Н), 7,1"8,4 (мультиплет, 5 Н). 45П р и м е р 14. Гидролизом соответствующего аллилового сложногоэфира по методике, описанной в примере 12, получают продукты, представленные в табл. 4. 50П р и м е р 15. Пивалоилоксиме"тил 6(Е)-(метилтио)метиленпеницилланат.Смесь 2,4 ммоль (метилтиометил)трифенилфосфоний хлорида и 2,4 ммоль 55амида натрия в 5 мл сухого тетрагид- .рофурана (ТГФ) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К образующемуся желтому раствору приО-78 С прибавляют раствор 788 мг (2,4 ммоль) пивалоилоксиметил 6-оксо" пеницилланата в 10 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают при -78 С в течение 1 мин, выливают в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатсм. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют под вакуумом и получают 774 мг сырого продукта, который счищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя хлоро-формом, и получают 220 мг (24,57) чистого продукта.Н-ЯМР (СЭС 1), ч/млн (дельта); 1,25 (синглет, 9 Н), 1,50 (синглет, ЭН), 1,65 (синглет, ЗН), 2,45 (синглет, ЭН), 4,45 (синглет, 1 Н), 6,85 (мультиплет, ЗН), 7,0 (дублет, 1 Н).П р и м е р 1 6. 6(Е)-(И-Метилпиррол-ил)метилен,1-диоксопеницилланат натрия.Раствор 46 мг аллил 6(Е)-(И-метилпиррол-ил)метилен,1-диоксопеницилланата, 5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), 4 мг трифенилфосфина имл метиленхлорида переме- шивают в атмосфере азота в течение 5 мин. Образовавшуюся смесь разбавляют 1 мл этилацетата и прибавляют 0,25 мл раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацетате, После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь фильтруют, осадок промывают этилацетатом, дизтиловым эфиром и получают 30 мг желтого твердого соединения,Н-ЯМР (Э О), ч/млн (дельта): 1,50 (синглет, ЗН), 1,60 (синглет, ЗН), 3,65 (синглет, ЗН), 4,10 (синглет, 1 Н), 5,4 (синглет, 1 Н), 6,1-6,5 (мультиплет, 1 Н), 7,0 (широкий синглет, 2 Н), 7,2-7,4 (м, 1 Н), Инфракрасный спектр (КВк), см 1568, 1616, 1660, 1745, 3465.П р и м е р 17. 1,1-Диоксид 6(Е)-фенилметиленпенициллановой кислоты.К раствору 0,1 г (0,28 ммоль) ал" лил 6(Е)-фенилметилен,1-диоксопеницилланата, 20 мг трифенилфосфина и 20 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в 3 мл этилацетата прибавля" ют 0,57 мл 0,5 М раствора 2-этилгексаноата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После выстаивания в холодильнике в течение 65 ч осадок не обра13951 35 зуется. Смесь разбавляют этилацетатом и, водой и отделенный водный слойдоводят до рН 1,8 разбавленной хло"рнстоводородной кислотой экстрагиру 15ют свежим этилацетатом, экстракты су"шат над безводным сульфатом натрия,растворитель удаляют под вакуумом иполучают 62 мг (697) продукта в виде желтых кристаллов (иэ ацетона).Н-ЯМР(СР СОСР ), ч,/млн (дельта):.1,55 (синглет, ЗН), 1,65 (сннглет,ЗН), 4,43 (синглет, 1 Н), 5,93.(дуб-.лет, 1 Н), 7,3"7,9 (мультиплет, 6 Н),8,7 (широкий синглет, 1 Н)., Инфракрасный спектр (КВг), см . 1327,1685, 1737, 1772, 2929, 2961, 3108,3477.П р и м е р 18. Аллиловый эфир1,1-диоксо-б(Е)"(2-пиримидинил)метиленпенициллановой кислоты и ее калиевая соль.А. Аллил"6(Е)-(2-пиримидинил)-метиленпеницилланат (560 мг, 1,69 ммоль)нЗ-хлорлербензойную кислоту (730 мг, 253,38 ммоль) растворяют в 10 мл метиленхлорида и перемешивают в атмосфереазота в течение четырех часов. Смесьгасят водой, экстрагируют метиленхлоридом, экстракты промывают тио"сульфатом натрия, нейтрализуют бикарбонатом натрия, промывают растворомсоли, сушат, концентрируют под вакуумом и получают 460 мг сырого масла.Масло очищают хроматографированиемна колонке с силикагелем, с использованием смеси хлороформ: этилацетат(9:1) в качестве элюента, и получают180 мг целевого аллилового сложногоэфира в виде бледно-желтого твердогосоединения. Н-ЯМР (СРС 1 д), ч/млн40(синглет, ЗН), 4,5 (синглет, 1 Н),4,75 (мультиплет, 2 Н), 5,2-6,3 (муль"типлет, ЗН), 5,75 (синглет, 1 Н),7,1"7,5 (мультиплет, 2 Н), 8,9 (дублет, 2 Н),Б. Проводят реакцию между полу"ченным аллиловым сложным эфиром итрифенилфосфином, тетракис(трифенилфосфин)палладнем (0) и 2-этилгексаноатом калия по методике, описанной впримере 12, и получают целевую ка-.лиевую соль с выходом 897 в видебледно-розового твердого соединения.Н-ЯМР (РО), ч./млн (дельта); 1,6 55(синглет, ЗН), 1,68 (синглет, ЗН),4,4 (синглет, 1 Н), 6,1 (синглет, 1 Н),7,48 (синглет, 1 Н), 7,54 (триплет,44 101 Н), 8,8 (дублет, 2 Н), " С-ЯМР (Р О), ч/млн (дельта 1: 20,9 22,7 68,8;68,9; 14,6; 24,5; 132,51 139,9 160,9; 163,2; 172,5. Инфракрасный спектр (КВг), см : 1560, 1615, 1771, 3439.6-Замещенные метиленпенициллано" вые кислоты или их соли в сочетаниях с бета-лактамными антибиотиками обнаруживают синергическую активность в противомикробных испытаниях вне ор" ганизма, Такая активность была продемонстрирована при измерении мини" мальной ингибирующей концентрации (МИК), мкг/мл, против множества микроорганизмов. В методике испытания используют агар экстракта мозга и сердца (ВНХ)и устройство для воспроизведения инокулята, Содержимое пробирок, выросшее за ночь, разбавляют 100 раэ для использования в качест" ве стандартного инокулята - на поверх ность агара помещают 20000-10000 клеток приблизительно в 0,002 мл; 20 мл ВН 1 агара (в чашке). Применяют двенадцать двукратных разбавлений испытуемого соединения, причем:начальная концентрация испытуемого медикамента составляет 200 мкг/мл, При отсчете пластинок, через 18 ч при 37 С, отдельными колониями пренебрегали. Чувствительность МИК испытуемого ор" ганиэма расссчитывают, как самую низкую концентрацию испытуемого соединения или сочетания соединений, которая способна вызвать полное ингибирование роста, которое подтвер" ждается невооруженным глазом.6-Замещенные метиленпенициллановые кислоты или их соли в сочетаниях с известными бета-лактамными антибиотиками являются полезными в качестве промышленных антимикробных препаратов, например при обработке воды, регулировании слизи, предохранении красок и древесины, а также для местного применения в качестве дезинфецирующих средств, В случае использования этих соединений для таких применений часто удобно смешивать активный компонент с нетоксичным носителем, таким как растительное или минеральное масло, или умягчающий крем. Аналогично, они могут быть растворены или диспергированы в жидких разбавителях или растворителях, таких как вода, спирты, гликоли или их смеси. В большинстве слу 1395144 12чаев достаточно испольэовать концентрации активного компонента приблизительно 0,1 - О мас. , в расчете на общую композицию,Кроме того, соединения имеют еще большее значение в качестве потенциальных ингибиторов микробных беталактамаз. По этому механизму они увеличивают противомикробную эффектив- О ность бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов) про" тив многих микроорганизмов, в особенности тех, которые продуцируют бета-лактамазу,Способность новых соединений увеличивать эффективность бета-лактамного антибиотика подтверждена экспериментами, в которых определялись значения МИК одного антибиотика и одного соединения указанной формулы, Затем эти значения МИК сопоставляли с ИИК, полученными для сочетания данного антибиотика и соединения указанной формулы. Когда противомикробная эффективность для сочета ния существенно превышает эффективность, которая может быть рассчитана из эффективностей отдельных компонентов, то имеет место усиление активности.30Соединенйя укаэанной формулы усиливают противомикробную активность бета"лактамных антибиотиков внутри организма.Результаты испытаний приведены в табл. 5. 35 Формула изобретенияСпособ получения 6"замещенных метиленпенициллановых кислот, или ихсложных эфиров, или их солей с щелочными металлами общей формулы(о)СН. О 13 5СООТГ,1где К, - хлор, формил, оксиметил,С,-С -алкилтио, фенил, фе 50нилтио, 2-хинолинил, 2"пиридил, свободный или замещенный хлором, метилом, меток"сигруппой, аллилокси- или окс игруппой, 2-пиримидинил,свободный или замещенный ме"тилом, 2-пиразинил или Б-метил-пирролил;К - сложноэфирная защитная группа, такая как аллил или пивалоилоксиметил, водородили катион щелочного металла;п О, 1 или 2,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулыгде К - сложноэфирная защитная группа, такая как аллил илипивалоилоксиметил,подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулык,сн-Р сбн)зсмкгде К имеет указанные для К значения, кроме 2-пиридила, замещенного оксигруппой,и оксиметила,в присутствии амида щелочного металлав среде инертного органического растворителя при температуре -78 С и/илив случае необходимости получения целевого продукта, где К, - оксиметил,восстанавливают соответствующее соединение, где К, - формил, гидридомдииэобутилалюминия в гексане при температуре -78 С и выделяют целевойпродукт, где и = О, и в виде эфираили в случае необходимости обрабатывают его окислителем, таким как 3 хлорпербензойная кислота, в средеинертного органического растворителяпри комнатной температуре с получением целевого продукта, где и = 1или 2, и/или в случае необходимостицелевой продукт обрабатывают каталитическими количествами тетракис(трифенилфосфин)палладия (О) и трифенилфосфана и эквимолярным количествомщелочной соли 2-этилгексановой кислоты и выделяют целевой продукт, гдеК " водород или катион щелочногометалла, и/или где К, 2-пиридил, замещенный оксигруппой.1395144 14 ТВлила 1 Получеияе еллилозых зфиров 6-звмеиеиюа иетялеялеякдиллвковых кислот и их своггства уд 8 СязСЯзф . СООСНВСН СН,ЗО От -78 до +25(Е Желтое твердое вещество, ПР м.д. (хим,сдвиг): 1,50 (с, 3 (с,ЗН), 43 (с, 1 Н), 5,83 (д 7,1 (д, 1 Н) г ИК-спектр. (КВг) 573, 1607, 1688, 1775, 3460 К-спектр (КВг), см679, 1758, 3491. 1580, 609,(О О),Н),4,20с, 1 Н) "1606,8 СН Белое твердое веществом.д. (хим,сдвиг) 1,48 1,56 (с, ЗН), 2,50 (с, (с 1 Н), 5,88 (с, 1 Н), ИК-спектр (КЗт), см : 1749, 2926, 2963, 3552