Способ получения д -2, 6-диметил-8цианметилэрголина или его солей

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликГосударственный номитет Совета Министров СССР оо делам изооретеннй и открытий(45) Дата опубликования описания 30.09.77(72) Авторы изобретения ИностранцыДжеймс, Аллен Клеменс, Эдмунд Карл Корнфельд и Николас Джеймс(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0 - 2,6 - ДИМЕТИЛ - 8 - ЦИАНМЕТИЛЭРГОЛИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ 1 О С 11,СМ 2й основанный на етил, или его солции.формулы (1), гдетвием соединения метилформиатом где хзвестной реСоединенияют взаимодей х - метил, получа.формулы (1), где и этандитиолом в 2 а х - водород,Изобретение относится к способу получения нового, не описанного в литературе производного эрголина, обладающего биологической актив. ностью, которое может найти применение в медицине.Известно получение углеводородов иэ карбо. нильных соединений через тиокетали под действием никеля Ренея 1) .Цель изобретения - синтез нового биологически активного О - 2,6 - диметил - 8- цианметилэрго. )тина формулы хлороформе в присутствии титана с последующим десульфированием полученного О - 2(1,3-дитиоциклопентан . 2 . ил) - 6 - метил8-цианметилэрголина с помощью никеля Ренея в смеси диметилформамида (ДМФ) и ацетона и выделением целевого продукта в свободном виде или в ,виде его солей. Процесс проводят предпочтительно пр комнатной температуре.Целевой продукт можно выделять в виде соли, используя различные кислоты, например серную, фосфорную, соляную, уксусную, пропионовую, ма.леиновую и другие.П р и м е р 1. Получение О - 2,6 - диметил. 8- -цианметилэрголина.2,6 г С 1 - 6 - метил - 8 - цианметилэрголина растворяют в 100 мл хлороформа, добавляют 50 мл метилов ого эфира муравьиной кислоты, затем 1,84 г этандитиола. К предварительно приготовлен.ному раствору медленно добавляют раствор 4,4 мл тетрахлорида титана в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 63 ч, охлаждают до 0 С, добавляют 25 ,мл метанола и 15 о.ную водную гидроокись аммония до щелочной реакции. Органической слой отделяют, промывают насьпценным водным бикарбо575029 35 Тираж 55 Заказ 2777/69 ниип 1 одписно Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проекгная, 4 катом натрия, снова отделяют, сушат и раствори.г тель удаляют в вакууме. Получают О - 2- (1, 3г-дитиоциклопентан - 2ил) . 6 - метил . 8- -цианметилэрголин, который хроматографируют на флоризиле, используя смесь хлороформ . этанол (19:1). Полученные фракции объединяют, растворители удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из эфира, Т. пл. 239-242 С (разл).Найдено,%: С 64,73; Н 6,02; И 11,12; Я 17,38 Вычислено,%: С 65,00; Н 6,27; 1 ч 11,37;8 17,35.Водную суспензию никеля Ренея промывают этанолом до полной замены воды этанолом. 19 мл этанольной суспензии суспендируют в смеси 16 мл ДМФ и ацетона. Затем добавляют раствор 1,7 г О - 2.- (1,3- дитиоциклопентан- ил) -6- метил - 8- -цианметилэрголина в 70 мл ацетона и 70 мл ДМФ, перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, катализатор отфильтровывают и промывают не. сколько раз ацетоном. Фильтрат разбавляют водой и водным бикарбонатом натрия, затем экстрагируют хлороформом, хлороформньй слой отделяют, сушат и хлороформ удаляют в вакууме. Остаток разбавляют водой и получают желтое масло, которое растворяют в этилацетате. Зтилацетатный раствор отделяют, промывают последовательно водой и насыщенным водным хлористным натрием, сушат.Этилацетат удаляют в вакууме и получают остаток, содержащий О - 2,6 - диметил - 8 - цианметилэрго. ,лин. Кристаллизацией остатка иэ метанола выделяют непрореагировавшее исходное вещество, Хлороформньй раствор твердого вещества из фильтрата хломатографируют на флоризиле, используя смесь хлороформ.этанол (19:1). Более полярные элюаты приводят 1 О - 2,6 . диметил - 8 . цеанметилэрго. дину, после перекристаллизации из бензола т.пл, 235 С (разл.).Найдено,%: С 77,65; Н 7,36; И 15,06Вычислено,%: 8 77,38; Н 7,58; М 15,04, П р и м е р 2. Получение О6 - метил - 8 . .цианметиларголийа.Готовят суспензию 10 г О - 6 - метил . 8- -оксиметилэрголина в 200 мл пиридина. К суспензии медленно прибавляют раствор, содержащий 6 мл метаносульфонилхлорида в 200 мл пиридина, смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота и затем выливают в 2,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водньй щелочньй слой разбавляют 6 л воды и оставляют стоять при комнатной температуре. О - 6- метил - 8- мезилоксиметилэрголин кристаллизуют. Раствор охлаждают до 0 С, фильтруют и отфильтрованный осадок перекристаллизовывают из этанола. Некоторое количество О . 6 - метил - 8- мезилоксиметилэрголина получают при экстрагировании фильтрата этилацетатом, отделяя слой этилацетата в вакууме. После перекристаллизации из этанола т.пл. 192194 С (разл.).Найдено,%: С 60,85; Н 6,46; 1 ч 8,45; 89,30Вычислено,%: С 61,05; Н 6,63; й 8,38; Б 9,59,12,5 г О - 6. метил - 8. мезилоксиметилэрголина нагревают с 12 г цианида натрия в присутствии350 мл диметилсульфоксида при 100.105 С в атмосфере азота 45 мин. Реакционную смесь выли,вают в 2 л.насьпценного водного раствора хлористого натрия, фильтрую т. Полученное твердое вещество суспендируют в теплой воде, снова фильтруют иполучают 8,4 г О - 6 - метил - 8- цианметилэрголи.на,Соли получают следующим образом.15 Готовят раствор, содержащий 560 мл О 2 .-бром - 6 - метил - 8 - цианметилэрголина в 40 млтетрагидрофурана (ТГФ) . Около 10 мл раствора 1 гмалеиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляют приперемешивании к раствору эрголинового основа 20 ния, затем добавляют 200 мл эфира, осадок фильт.руют и выделяют О - 2 - бром - 6 . метил - 8 .-цианметилэрголиновый кислый. эфир малеиновойкислоты, т. пл. 207.209 С (разл.) .Аналогично получают О - 2- хлор - 6- метил - 825 - цианметилэрголиновый кислый эфир малеиновойкислоты с т, пл. 204- 206 С (ра зл.) . Формула изобретенияЗОСпособ получения О - 2,6 - диметил . 8 ..цианметилэрголина формулы где х - метил,или его солей,о тлича ющийся тем, что соединение формулы , где хводород, взаимодействует с метилформиатом и этандитиолом в хлороформе в присутствии тетрахлорида титана с последующим десульфированием полученного О - 2 - (1,3 - дитиоциклопентан. ил)- 6- метил- цианметилэрголина с помощью 5 О никеля Ренея в смеси диметилформамида и ацетонаи выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей,Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе;1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы.М., "Мир", 1970, т 1, с. 10.