Способ получения 2-карбэтокси-3( -карбэтоксиэтил)-4 карбэтоксиметилпиррола

(22) Заяв аявки М с присосди 1;егпем осуаарственныи комитг овета Министров СССР 23) ПриоритК 047 74 СБ 10 Л "ЕТС:Ь ,О 3 пуолко а "- 3 изобретений о Дата опубликог ткрытии Ия Описа"ия 04.08.78иэтиИзобретение относится к улучшенному способу получения 2-карбэтокси-(Р-карбэтокс 1- этил)-4 - карбэтоксиметилпиррола - исходного вещества в синтезе порфиринов.Известен способ получения 2-карбэтокси- 3-карбэтоксиэтил) -4 - карбэтоксиметилпиррола, исходя из этилового эфира бромуксусной кислоты, ацстилацетона и янтарного ангидрида. Ацетилацетон алкилируют этиловым эфиром бромуксусной кислоты, образующийся при этом этиловый эфир Р,3-диацети;прогпО- новой кислоты переводят в Мд - производное, которое затем ацилируют хлорангидридом моноэтилового эфира янтарной кислоты. Полученный диэтиловый эфир -ацетил-у-кетоп 1- мелиновой кислоты вводят в реакцию Кнорра с ОксимипомалонОВым эфиром и Выдсля 10 т метил- карбэтоксиметил-(р - карбзтоксиэтил)-5-карбэтоксипиррол. Последний бромируют до 2-ором метил-карбэтоксиметил- (Р- карбэтоксиэтил)-5-карбэтоксипиррола, который через стадии 2-карбокси-кароэтоксиметил-3-карбэтоксиэтил)-5- карбэтоксипиррола и 2-иод-карбэтоксиметил-(р-карбзтокспэтил) -5-карбэтоксипиррола превращают в искомый 2-карбэтокси-(Р-карбэтоксиэтил)-4- карбэтоксиметилпиррол. Хлорангидрид мокоэтилового эфира янтарной кислоты получают алкоголизом янтарного ангидрида с последующей обработкой хлористым тионилом промежуточного моноэтилового эфира янтарной киСЛОТЫ.Недостатками известного способа получения2-карбэтокси- (Р-карбэтоксиэтил) -4 - карбэтоксиметилпиррола являются сложность,многостадпйпость (10 стадий) и низкий выходцелевого продукта (4 5 в расчете на исходныйа пети. - ацетон)С цельО уп.;,ощения техОлогип процесса иувеличения выхода ц левого продукта пред,тожен новый способ пол чения 2-харбэтокси 3- (Я-карбэтоксиэтил) -4 - карбэтоксиметилпиррола формилированпсм диэтилового эфира "1 кетопимслиновой кислоты этиловым эфиром15 ю-авь Ой кислоты год действием металлпче:кого натрия в е;:тном растворителе, лучше в безоле, и последуОцей обработкой про 1 ею точного дпэт 1:лового эфира 5-формил еетопимелинОВОИ 1 пс Оть с-ОксихИноацетоуксусным эфиром в присутствии цп 1:ка в уксусной кислоте при нагревании, лучше при60 - 110 С по реакции Кнорра.Исходный диэт 1 ловый эфир а-кетопимели;.овой кислоты получаот кротоновой кондепБ сацией фурфурола с малоновой кислотой споследующей Оораооткой фурилакрилОВОЙ кислоты спиртом В присутствии хлористого водорода по методам, ранее описанным в литературе,30 Предпринятые ранее попытки ввести д515745 Составизсль Г, Мосина Корректор Н. Аук Текред М. Семенов Редактор Т. Никольская Заказ 1691 Изд Ло 403 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская иаб., д. 45Типография, ир. Сапунова, 2 ловый эфир -формил-кетопимелиновой кислоты в реакцию Кнорра с оксиминомалоновым эфиром по аналогии с диэтиловым эфиром р-ацетил-у-кетопимелиновой кислоты положительных результатов не дали,Предлагаемый способ получения 2-карбэтокси- (Р-карбэтоксиэтил) -4 - карбоксиметилпиррола содержит только 4 стадии из доступных реагентов - фурфурола и малеиновой кислоты.Выход целевого продукта по предлагаемому способу 24% в расчете на диэтиловый эфир у-кетопимелиновой кислоты,Предлагаемый способ получения 2- (карбэтокси-)-(1 з-карбэтоксиэтил)-4 - карбэтоксиметилпиррола отличается и существенной новизной, так как реакция Кляйзена с диэтиловым эфиром у-кетопимелиновой кислоты и реакция Кнорра а-формилкетона с а-оксиминоацетоуксусным эфиром для синтеза пирролов ранее не применялись.Диэтиловый эфир Р-формил-у-кетопимелиновой кислоты.К 2,3 г т-кетопимелиновой кислоты и 2,5 мл этилового эфира муравьиной кислоты в 10 мл сухого бензола при перемешивании постепенно добавляют кусочки металлического натрия (0,5 г), перемешивают еще 3 час при 20 С и декантируют бензол с выпавшего масла. Последнее промывают бензолом, растворяют в 5 мл спирта и выливают при охлаждении льдом в разбавленную (1: 2) соляную кислоту. Выпавшее масло извлекают бензолом, бензольный экстракт сушат сернокислым натрием и упаривают в вакууме.Получают 2 г (80%) диэтилового эфира рформил-у-кетопимелиновой кислоты; масло.Я 0,5%ТСХ, силуфол УФзз, этилацетат - бензол,1:1,УФ-спектр (спирт): 7,макс 252 нм (в 1170).ИК - спектр (КВч) , см -1710 - 1735 (СО) 2-Карбэтокси- (Р-карбэтоксиэтил) -4 - карбэтоксиметилпиррол,К 0,26 г ацетоуксусного эфира в 1,6 мл уксусной кислоты при охлаждении и перемешиванин добавляют 02 г нитрита натрия в 1,5 млводы с такой скоростью, чтобы температурапе превышала 10 С, перемешивают еще 3 часпри 20"С и оставляют на 12 час при 20 С, Реакционную смесь нагревают до 70 - 80 С, приливают 0,5 г диэтилового Р-формил-у-кетопимелиновой кислоты (1 Х), затем при перемешивании в течение 0,5 час при 70 - 80 С вносят 0,36 г порошка цинка, нагревают еще10 1,5 час при 100 С (баня), выливают на лед,экстрагируют этилацетатом, экстракт сушатсернокислым натрием и упаривают в вакууме,Остаток вносят в колонку с Л 1 зОз (111 степеньактивности). Бензолом вымывают кристаллы,15 которые при низкотемпературной кристаллизации пз эфира (сухой лед) дают 0,19 г (30%)2-карбэтокси- (Р-карбэтоксиэтил)-4 - карбэтоксиметилпиррола; т. пл. 58 - 59 С. По литературным данным т. пл. 54 55 С,20 т 0,63 (ТСХ, силуфол УФ,з 4, этилацетат -бензол, 1: 1).УФ - спектр (спирт) .макс 278 им (в 16800),ИК-спектр (КВ), д см -1682 (сопряженнаяСООСН 5), 1730 (несопряженная СООСН;) .25 Спектр ПМР (СС 14, 6 м. д.) 1,15 м (ЗСН,),2,69 м (СНзСН),3,26 с (=С - СН,СООСсНк),4,02 мм (3 ОСН,СНз), 6,57 м (Н при Сз) Формула изобретения 30 1. Способ получения 2-карбэтокси-(Р-карбэтоктиэтил)-4-карбэтоксиметилпиррола, о тл и и а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода и упрощения технологии процесса, диэтиловый эфир у-кетопимелиновой кислоты 35 подвергают взаимодействию с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии металлического натрия в инертном растворителе, например в бензоле, и образующийся при этом диэтиловый эфир Р-формил-у-кетопиме лиловой кислоты обрабатывают я-оксиминоацетоуксусным эфиром и цинком в уксусной кислоте при нагревании.2, Способ по п. 1, отличающийся тем,что реакцию диэтилового эфира р-формил-у кетопимелиновой кислоты с а-оксиминоацетоуксусным эфиром проводят при 90 - 110 С.