Способ получения 2,4, 6, 8-тетраметил-2, 4, 6, 8 тетраазабицикло-(3, 3, 0)-октандиона-3, 7

Союз Советских Социалистических Республик(32) ПриоритетОпубликовано 15.11.5, БюллетеньДата опубликования описания 15.0 1) М. Кл С 07 с 127/ С 07 с 49/1Государственный комитет Совета Министров СССР 53) УДК 547,495.2(72) Авторыизобрете я С. С. Новиков, Л, И В. Д, Крылов, Л. В В. Д. Сурков, В. И Хмельницкий, О. В. ЛебедевЛапшина, А. Л. фридман, ЛБеньяш, В. В. филатова, Аи В. А, Завадьенической химии им. Н. Д, Зесковский салициловый завод Л. В. Епишина(71) Заявител Институт ор и Минско СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4, 6, 8-ТЕТРАМЕТИЛ, 4, 6, 8 ТЕТРААЗАБИЦИКЛО-(3, 3, 0)-ОКТАНДИОНА-З, 7 С целью повышения вых дукта и упрощения проце предлагаемом способе пров де, причем воду предпочти личестве 1 - :3 - 5 молей на а соляную кислоту в количе щем рН среды 1 - 2.Способ заключается в то ленному при нагревании до раствору глиоксаля и си прибавляют при перемеши концентрированную соляну ода ц сса, п одят в тельно 1 мол стве, о елевого прооследний в 20водной среберут в коь глиоксаля, беспечиваю 25 к приготов С водному илмочевины постепенно оту до рНм, что 50 - 6 м-димевании ю кис,Изобретение относится к области получения 2,4,6,8-тетраметил,4,6,8-тетра азабицикло- (3,3,0)-октандиона,7, который находит применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения 2,4,6,8-тетраметил,4,6,8-тетраазабицикло - (3,3,0) -октандиона,7 путем взаимодействия силт-диметилмочевины с глиоксалем в растворителе, например водном метаноле, в присутствии катали тического количества соляной кислоты. Выход 61% от теории.Недостатком этого способа является недостаточно высокий выход, необходимость применения больших количеств высокотоксичного 15 метанола, а также плохая воспроизводимость реакции, зависящая от качества глиоксаля,21 - 2 и реакционную смесь нагревают до завершения реакции,Выход продукта зависит главным образом от того, в какой форме используется глиоксаль. Лучшие результаты (выход 80 - 85 о/о, отсутствие побочных продуктов) получаются при использовании твердого моногидрата глиоксаля. Применение готовых водных растворов глиоксаля приводит к образоващпо побочного 1,3-диметилгидантоина, что снижает выход целевого продукта до 50% и требует дополнительной очистки.Применение воды в количестве меньшс 3 молей приводит к снижению чистоты продукта, с одной стороны, количество воды больше 5 молей нерационально, тяк как при этом повышается расход экстрагента.Предложенный способ базируется на дешевом и доступном сырье, удобен в исполнении и вполне технологичен.Прим ер 1. В нагретую до 60 С гомогепную смесь 9,5 г (0,125 моля) моноптдрата глиоксаля, 22 г (0,25 моля) сим-диметилмочевины и 10 мл (0,56 моля) воды по каплям при перемешиванпи прибавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты до рН- 2 (по универсальному индикатору). Температура при этом самопроизвольно повышается до 95 С. Смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 1 ч, нейтрализуют добавлением10 15 20 25 30 35 40 45 50 3эквивалентного кислоте количества 10/о-ного ИаОН, охлаждают и, не отделяя частично выпавший 2,4,6,8-тетраметил,4,6,8-тетраазабицикло- (3,3,0) -октандион,7, экстр агируют 120 мл хлористого метилена (6 раз по 20 мл), растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток высушивают и получают 25 г сырого продукта. Перекристаллизация из 75 мл абсолютного спирта дает 15,75 г метазабицидона с т, пл, 227 - 228 С. При упаривании спиртового маточника вдвое выделяется дополнительно 3,7 г продукта той же степени чистоты (т, пл. 227 - 228 С). Из маточника выделяют еще 1,74 г чистого целевого продукта (общий выход 87%).Выделение третьей фракции препарата производят следующим образом.Спиртовые маточники от нескольких реакций упаривают досуха, остаток высушивают в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием, растирают с эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром. При этом вещество освобождается от небольшой примеси 1,3-диметилгидантоина. После перекристаллизацпи из абсолютного спирта получают продукт фармакопейной чистоты.П р им ер 2. Аналогично примеру 1 проводят реакцию, выделение и очистку с 9,5 г (0,125 моля) моногидрата глиоксаля, 22 г (0,25 моля) сим-диметилмочевины и 2,25 мл (0,125 моля) воды. Суммарный выход чистого вещества 19,82 г (81 О/О)Пример 3. К 18,75 г (0,125 моля) 40 О/оного водного раствора глиоксаля при перемешивании прибавляют 22 г (0,25 моля) симдиметилмочевины, 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и полученную смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 1 ч, Нейтрализуют добавлением эквивалентного кислоте количества 10 О/,-ного КаОН, охлаждают и, не отделяя частично выпавший метазабицидон, экстрагируют 240 мл (12 раз по 20 мл) хлористого метилена. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с 200 мл эфира, отфильтровывают, промывают дважды по 50 мл эфира, высушивают и получают 13 г (53% ) сырого продукта.После перекристаллизации из абсолютного спирта получают 11,5 г (47%) целевого продукта фармакопейной чистоты.Пример 4. В аппарат емкостью 250 л с паровой рубашкой, мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 22 кг 1,3 диметилмочевины, 9,5 кг глиоксальгидрата и 25 л воды. Реакционную смесь постепенно нагревают до 40 - 50 С при перемешивании до полного растворения исходных веществ, затем постепенно добавляют 0,5 л концентрированной соляной кислоты до рН 1 - 2 (по универсальному индикатору). При этом наблюдается повышение температуры до 80 С. После окончания прибавления соляной кислоты реакционную массу нагревают до 90 - 95 С и дают выдержку при этой температуре в течение 1 ч. Затем массу охлаждают до 50 - 60 С и нейтрализуют 2 л 10%-ного раствора едкого натра до рН- 8 (по универсальному индикатору). К реакционной смеси при 35 - 40 С добавляют 140 л н-бутанола, перемешивают и при атмосферном давлении отгоняют азеотропную смесь с водой (т. кип. 93 - 94 С), После того, как температура паров поднимается до 117 С (т, кип, н-бутанола), отгонку прекрашают. Массу охлаждают до 50 С, добавляют 100 л н-бутанола, 3 кг активированного угля, нагревают до 100 С, выдерживают при этой температуре 30 мин и фильтруют через нагретый друк-фильтр в аппарат для кристаллизации и охлаждают водой до 20 - 22 С, затем рассолом до 1 - 3 С, дают выдержку при этой температуре в течение 1 ч и выгружают на центрифугу. Отделяют от маточника и промывают 10 л и-бутанола. Отжатый и промытый продукт сушат при 50 - 60 С.Выход 13,85 кг, т, пл. 227 - 228 С.Из маточника дополнительно выделяют 4 кг 2,4,6,8 - тетраметил -2,4,6,8 - тетраазабицикло- (3,3,0)-октандиона с т, пл, 227 - 228 С, Общий выход 17,85 кг (73% ) . Формула изобретения Способ получения 2,4,6,8-тетраметил,4,6,8- тетраазабицикло- (3,3,0) -октандиона,7 путем взаимодействия сим.-диметилмочевины с глиоксалем в растворителе в присутствии каталитического количества соляной кислоты и выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, процесс ведут в водной среде.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воду берут в количестве 1 - :3 - 5 молей на 1 моль глиоксаля.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что соляную кислоту берут в количестве, обеспечивающем рН среды 1 - 2.