Способ получения -фосфонометилглицина

(НП)аш,Иштван ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ИСАНИЕ ИЗОБРЕ(71) Алкалоида Ведьесети Дьяр(54)(57) . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И-ФОСФОНОМЕТИЛГЛИЦИНА путем взаимодействия глицина с формальдегидом в присутствии основного агента в средерастворителя с последующей обработкой полученного продукта диметилили диэтилфосфитом, кислым гидролизом при нагревании и дистилляциейдля выделения растворителя и побочных продуктов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода и качества целевого продукта, взаимодействие глицина и формальдегида ведут при молярном соотношении основного агента и глицина (0,6-0,93):1, глицина и формальдегида 1:(2,06-1,1) в среде абсолютного метанола как растворителя с последующей обработкой полученного реакционного продукта диметил- или диэтилфосфитом при молярном соотношении последнего к глицину, равном (0,66- 1,1):, при температуре 60-80 С, рН 5,8-8 и дальнейшим подкислением сильной кислотой для обеспечения гидролиза промежуточного продукта - И-моноалкилфосфонометилглицина.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в процессе используют 1,1-1,5 молярный раствор глицина в метаноле.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в процессе в качестве основного агента используют вещества, выбранные из группы: триэтиламин, ИаОН, КОН, ацетат калия. Приоритет по пункта09.07.79 по пп. 1 и 230.0680 по п. 350 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения3-фосфонметилглицина (глифоэата)формулы (НО) Р СН 1 ТНСН СООН, которыи2О5является активным ингредиентом общего гербицида с широким спектромдействия и находит применение всельском хозяйстве,Известен способ получения Й-фосфонметилглицина взаимодействием глицина с хлорметилфосфоновой кислотойв водно-щелочной среде при кипячениив течение 20 ч.Однако длительность процесса ограничивает возможности использованияэтого способа.Известен также способ полученияИ-фосфонметилглицина, заключающийсяв том что Б-замещенный эфир глицина подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и формальдегидомв кислой водной среде при 100-150 Сс последующим гидролизом 11-замещен 25ного эфира И-фосфонметилглицина концентрированными бромистоводороднойили йодистоводородной кислотой прикипячении реакционной смеси. Выходцелевого продукта 41%,Недостатком этого способа является необходимость получения И-замещенного эфира глицина, что связанос дополнительными стадиями, а такженевысокий выход И-фосфонметилглицина. 35Наиболее близким к предлагаемомупо технической сущности и достигаемому результату является способ получения Б-фосфонметилглицина взаимодействием глицина с формальдегидомв воднощелочной среде при 0-15 С споследующей обработкой образующейсящелочной соли И-оксиметилглицинадиметил- или диэтилфосфитом в водной среде при 90-100 С и подачейполученного эфира Ы-Ьосфонметилглицина на гидролиз, который ведут соляной или бромистоводородной кислотой при 90-100 С. Выход целевогопродукта 62-67%.К недостаткам известного способаможно отнести низкую избирательностьи в связи с этим недостаточную чистоту целевого продукта, который оказывается загрязненным глицином, бис-ИИ-фосфонметилглицином, особеннопри проведении процесса в крупноммасштабе. В связи с этим для получения продукта требуемой степени чистоты его необходимо подвергать дополнительной очистке,Целью изобретения является повышение выхода и чистоты целевого продукта.Поставленная цель достигается способом получения И-фосфонометилглицина путем взаимодействия глицина с формальдегидом в присутствии основного агента при молярном соотношении основного агента и глицина (0,6- 0,9):1, глицина и формальдегида 1:(2,06-1,1) в среде абсолютного спирта - метанола с последующей обработкой полученного реакционного продукта диметил- или диэтилфосфитом при молярном соотношении последнего к глицину, равном (0,66-1,1):1, температуре 60-80 С, рН 5,8-8, дальнейшим подкислением сильной кислотой для обеспечения гидролиза промежуточного продукта Б-моноалкилфосфонометилглицина и дистилляцией для выделения растворителя и побочныхпродуктов,Целесообразно использовать 1,92 молярных эквивалента формальдегида относительно глицина, при этомглицин практически полностью превращается в И,И-бис-оксиметилглицин,тогда как при использовании формальдегида в эквимолекулярном количестве или с небольшим избытком частьглицина не вступает в реакцию и егонеобходимо выделять из реакционнойсмеси путем подкисления до изоэлектрической точки глицина и последующей кристаллизацией.Реакцию целесообразно проводитьв относительно разбавленном растворе, используя 1,1 - 1,5 молярный раствор глицина в спирте, преимущественно метаноле,В качестве агента основного характера для создания необходимогорН раствора используют триэтиламин,КОН, ЗаОН, ацетат калия, но это неограничивает круг используемых основных агентов.Использование неводного растворителя имеет весьма существенное значение. Проведение взаимодействия глицина с формальдегидом в спиртовойсреде приводит к образованию новогопромежуточного соединения - И,М-бис-оксиметилглицина, при превращениикоторого в целевой. продукт значительно снижается возможность побочныхреакций. Зто приводит к значительно7 12Н-ЯМР-спектр, ч/млн: 1 метилен4,10 с, 2 Н; 2 метил 2,36 с, ЗН;3 метилен 3,74 д; др, .14,1 Гц,2 Н; 4 метил 3,90 д Лаосн 11 ф 2 ГцНаличие карбоксиэфира доказывает 13ся в С-ЯМР-спектре смещениемС-полос карбоксильной группы в направлении большей силы поля. Измерено смещение 168,5 ч/млн (в отличиеот смешения 177,8 ч/млн соединения11) .Рассчитано, 7: С 30,46; Н 6,14;Б 7,10; Р 15,71,Найдено, Е: С 30,22; Н 6,28;Б 6,80; Р 15,65.В условиях известного способапри отгонке спирта и последующемгидролизе при температуре выше110 С эти эфирные группы отщепляются, т.е. выход целевого продуктаснижается,П р и м е р 1. К раствору 500 млметанола и 47 г (0,465 моль) триэтиламина при 25-30 С добавляют 30 г(1,0 моль) пара-формальдегида послечего смесь нагревают до 65-66 С и выдерживают при этой температуре, покараствор не станет прозрачным. Послеэтого добавляют 37,5 г (0,5 моль)глицинаСмесь в течение 5 мин реагирует при 66-68 С, после чего в течение 5 мин добавляют 55 г (0,5 моль)диметилфосфита. Реакционную смесьоперемешивают 1 ч при 68-70 С, приэтом рН снижается с 6,3 до 5,8.К смеси в течение 5 мин добавляют210 мл соляной кислоты (34-367.-ной).Метиловый спирт, а также получаемыйметилаль и хлористый метил удаляютдистилляцией при атмосферном давлении. Дистилляцию начинают при температуре реакционной смеси 70 С,температуре паров 62 С и продолжают до достижения температуры реакционной смеси 115 С. Собирают 550560 г (620-630 мл) дистиллята. Температура паров поднимается до 106 С.Гидролиз реакционной смеси проводят при 115-120 С при перемешиваниив течение 1,5 ч. Оставшуюся солянуюкислоту удаляют при пониженном давле,нии 150 мм рт.ст, вакуумной дистилляцией до достижения внутренней температуры 115 С и температуры парово72 С. Удаляют около 10 г дистиллята.Содержание соляной кислоты 8-9 Х.Остаток, полученный после вакуумной дистилляции, составляет 145-155 г. Этот продукт смешивают с 82820 Ь75 мл горячей воды (80-100 С), охлаждают. Выпавший кристаллическийпродукт - Я-фосфонометилглицин фильтруют и промывают водой и/или спир томПосле выделения продукта маточныйраствор нейтрализуют гидроокисью натрия или гидроокисью калия (рН 10) .В результате из гидрохлорида триэтил амина выделяется триэтиламин. Из маточного раствора с щелочным рН отгоняют азеотроп с водой, 957. введенного триэтиламина может быть регенерировано15 Вес 68 г, выход 80 . Т.пл. 235236 С,Рассчитано, 7.: С 21,31; Н 4,77;Б 8,28; Р 18,32.С Н 110 з Р (мол. масса 169,074) 20 Найдено, 7.: С 21,2; Н 4,65;Н 8,3; Р 18,5.ЯМР-спектр (в В 0 при комнатнойтемпературе): Р-СН 3,12 д (1=12 Гц);СН 3,7 с.25ИК-спектр идентичен с аутентичнымобразцом. Данные жидкостной хроматографии высокого давления и тонкослойной хроматографии идентичны данным 30 аутентичного образца.1Чистота продукта: по данным комп-лексометрического титрования послеобразования нитрозированного произ водного в соответствии со спектрофотометрией и полярографией (мин.)98,5-0,57; жидкостная хроматографиявысокого давления (мин,) 98,2 ф 1,53.Материальный баланс.40 Вводимые вещества, г:Метиловый спирт 400,0Триэтиламин 47,0пара-Формальдегид 30,0Глицин 37,5 45 Диметилфосфнт 55,0Соляная кислота(353-ная) 246,0Всего 815,0Вещества, полученные при дистил ляции, г:Дистиллят, отобранный при атмосферномдавлении при 62115 С 575,0Содержаниесоляной кислоты 17,0метилаля 36,6хлорметила 27,8метилового спирта 350,5Вакуумная дистилляция (66-72 С, 150 мм рт.ст.)содержаниесоляной кислоты Газ, образующийся при дистилляции Содержаниехлорметиламетилаляметилового 10,0 0,9 23,26,4 спирта 40,0 Остаток после дистилляцииСодержаниегидрохлоридатриэтиламина67,0И-фосфонметилглицинаглицинаИ,Ы-бис-фосфонометилглицина 2,5соляной кислоты 2,5воды 7,5 Потери при дистилляции 6,0 154,5 72,03,0 Всего 815,5 П р и м е р 2. Опыт проводят поаналогии с примером 1 при применении 500 мл безводного метанола, содержащего 10% тетрагидрофурана,47,0 г (0,465 моль) триэтиламина,30 г (1,0 моль) пара-формальдегида,37,5 г (0,5 моль) глицина и 55,0 г(0,5 моль) диметилфосфита. рН ре -акционной среды снижается с 6,3 до5,8, Выделяют 66 г И-фосфонометилглицина. Выход 80%. Т,пл, 229-232 С,П р и м е р 3. К 500 мл безводно го этанола добавляют 48,0 г(1,019 моль) пара-формальдегида при78-800. К смеси при перемешиваниидобавляют 37,5 г (0,5 моль) глицина.Без выделения полученного в реакционной смеси М,Ы-бис-гидроксиметилглицина подвергают взаимодействиюс 69,0 г (0,5 моль) диэтилфосфита.рН реакционной среды снижается с6,3 до 5,8, Далее опыт проводят, какописано в примере 1. Выход 62 г(72%). Чистота 97,2+0,5% (спектрометрия нитрозированного продукта).Т.пл. 234-236 С,П р и м е р 4. В 1000 мл безводного метилового спирта растворяют35,0 г (0,875 моль) гидроокиси нат 60,0 393,0 Полученные вещества,РегенерированныйглицинХлористый натрийДистиллят, полученный при атмосферномдавлении 63-106 С Всего 516,5г20,042,01072,0 рия. В раствор, нагретый выделяющимся теплом до 35-40 С, в течение5 мии добавляют 36,0 г (1,2 моль)пара-формальдегида, Деполимеризация5 происходит в течение 1 -2 мин. К прозрачному раствору добавляют 82,5 г(1,1 моль) глицина, после чего смесьнагревают при перемешивании до 60 С.К смеси добавляют по каплям втечение 5 мин 10 г (1,0 моль) диметилфосфита, и раствор оставляютстоять в течениечаса при 68-70 С.В течение этого времени значение рНснижается с 8,0 до 7,0. Реакционнуюсмесь охлаждают до 5 С, и выпавшийкристаллический глицин отфильтровывают. Получают 20 г (0,267 моль) глицина, который можно снова использовать, Фильтрат подкисляют 330 мл(393 г, 4 моль) 38%-ной соляной кислотой, Суспензию охлаждают до 10 С,выпавшую соль отфильтровывают и промывают метанолом. Вес сухого получен 25ного хлористого натрия составляет42 г. Далее опыт проводят, как впримере 1. Вес дистиллята, собранного при атмосферном давлении,1120 мл (1072 г) при температуре паров 63-106 С,30При вакуумной разгонке при температурепаров 66-82 С получают 46,4 г(45,0 моль) дистиллята. Содержаниесоляной кислоты 6,9%. Остаток последистилляции 105 г. Вес продукта35 97,6 г, чистота 98,2%, Т,пл. 230 о231 С. Выход, рассчитанный на диметилфосфит (ДМФ), 56,7%, рассчитанныйна глицин, 68,5%.Материальный баланс.Взятые вещества, гМетанол 800,0Гидроокись натрия 35,0пара-Формальдегид 36,0Глицин 82,5Диметилфосфит 1 10,0Метиловый спирт дляпромывкиСоляная кислотаСодержаниесоляной кислоты 33,2 метилаля 24,7 хлористого метила 72,9 метилового спирта 827,0 Вакуумная дистилляция (66-82 С,150 мм рт.ст.) 46,4содержание соляной кислоты 3,2 282820 12ДМФ, 67,17., рассчитанный на глицин,78,1 Е.П р и м е р 6. В 1300 мл безводного метанола растворяют 37,5 г5 (0,9 моль) металлического калия, Краствору, нагретому до 35-40 С, добавляют 48 г (1,6 моль) пара-формальдегида, после чего после перемешивания в течение 5 мин добавляютО 112,6 г (1,5 моль) глицинаСмесьГаз, полученныйпри дистилляцииСодержаниехлористогометила 126,1 61,49,155,5 метилаля метанолаОстаток после дис 200,0 20 25 тилляцииСодержаниеБ-фосфономе -тилглицинаИ,И-бис-фосфо- нометилглицина 122,4 7,9 6,0 глицинахлористого на 9,1 триясоляной кисло 6,947,7 30 35 45 50 55 ты воды Всего 200,0 Потери при дистилляции 10,0 Итого 516,5 П р и м е р 5, В 1200 мл безводного метанола растворяют 36,0 г (0,9 моль) гидроокиси натрия. К раствору, нагретому выделяющимся теплом до 35-40 С, добавляют 48 г (1,6 моль) пара-формальдегида. После перемешивания в течение 5 мин добавляют 112,6 г (1,5 моль) глицина, после чего смесь нагревают до 60 С и по каплям добавляют 10 г (1,0 моль) диметилфосфита. Реакционную смесь нагревают в течение часа при 68-70 С, при этом рН снижается с 7,3 до 6,7. Реакционную смесь охлаждают до 28-30 С и по каплям добавляют 1 О мл ледяной уксусной кис. лоты. Выпавший глицин отфильтровывают при 10 С. Получают 48 г (0,63 моль) глицина, который можно использовать снова, Фильтрат обрабатывают, как описано в примере 4. Вес продукта 117 г, чистота 977, Т.пл.228-230 С. Выход, рассчитанный на нагревают до, 60 С и по каплям добаволяют 110 г (1,0 моль) диметилфосфита. Смесь в течение часа выдерживают при 68-70 С, при этом рН снижается с 7,0 до 6,5. Смесь охлаждаютдо 23 С и при перемешивании добавляОют по каплям 10 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавший глицин отофильтровывают при 10 С. Получают 43,8 г (0,58 моль) глицина, который можно использовать снова, Фильтрат обрабатывают далее, как описано в примере 4. Вес продукта 124,5 г, чистота 97,17 Т.пл. 229-231 С, Выход,рассчитанный на ДМФ, 75,8 Е, рассчитанный на глицин, 82,4 Ж.П р и м е р 7. К раствору 500 мл метанола, 98 г (1 моль) ацетата калия и 30 г (1 моль), пара-формальдегида при 70 С в течение часа добавляют 37,5 г (0,5 моль) глицина и после этого 55 г (0,5 моль) диметилфосфита, после чего смесь перемешивают в течение часа при 70 С. Раствор охлаждают до 20 С и добавляют 167 мл концентрированной соляной кислоты при охлаждении, Смесь продолжают перемешивать при 5 С 15 мин, и выпавшую соль отфильтровывают, Далее опыт проводят, как описано в примере 1.Вес продукта 54-55 г, чистота выше 977 Т.пл. 228-230 С, выход 637.П р и м е р 8. В 500 л безводного метилового спирта при перемешивании добавляют 19,5 кг (0,35 кмоль) гидро- окиси калия технической чистоты. К метанольному щелочному раствору добавляют 19,1 кг (0,64 кмоль) параформальдегида технической чистоты. В течение 1-2 мин раствор становится прозрачным. В полученном растворе растворяют 43,3 кг (0,58. кмоль) глицина технической чистоты, при этом температура реакционной смеси поднимается до 60 С. К полученному таким образом раствору добавляют 42,3 кг (0,38 кмоль) диметилфосфита в течениеЗаказ 7293/60 Тираж 347 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 13 1282820-30 мин, после чего реакционнуюсмесь нагревают в течение часа при68-70 С, рН среды снижается с 6,8до 6,3, Раствор охлаждают до 2830 С, .добавляют 7 л ледяной уксусной кислоты в течение 10-15 мин. Выпавший глицин при 10 С медленнокристаллизуется 0,5 ч, после чегоего отделяют в центрифуге. После высушивания получают 19 кг (0,25 кмоль) Юглицина, который можно снова использовать,Холодный раствор при перемешивании и охлаждении смешивают с 154 кг(1,48 кмоль) концентрированного водного раствора соляной кислоты технической чистоты. Выпавший хлористыйкалий кристаллизуется в течение0,5 ч при 10 С. После этого его отделяют на центрифуге. Получают 25 кг 20хлористого калия (содержание активного вещества 943), Реакционнуюсмесь гидролизуют в течение 2,5 чводным раствором соляной кислотыпри 110-120 С, после чего избыточноеколичество соляной кислоты удаляютвакуумной дистилляцией. Остаток после дистилляции смешивают с 57 л горячей воды (80-100 С), перемешивают,кристаллизуют, цептрифугируют и 30высушивают. Получают 43,0 кг(0,26 кмоль) продукта. Чистота 87,87,Т.пл. 229-232 С, выход, рассчитанП р и м е р 9. В смеси 500 мл безводного меТанола и 47 кг(0,465 кмоль) триэтиламина технической чистоты сначала растворяют 30 кг (1 кмоль) пара-формальдегида технической чистоты и после этого 37,5 кг (0,5 кмоль) глицина технической чистоты при 68-70 С, К раствору при 25-30 Св течение 25-30 мин добавляют 55 кг (0,5 кмоль) диметилфосфита, и реакционную смесь в течение 1 ч нагревают до 70 С, при этом рН снижается с 6,4 до 5,9, Полученную реакционную смесь добавляют к 210 л 30-323-ной технической соляной кислоты. Раствор подвергают дистилляции до достижения температуры смеси 100-120 С. Смесь нагревают в течение 2 ч при перемешивании при этой температуре, после чего избыточное количество соляной кислоты удаляют вакуумной разгонкой. Остаток смешивают с 75 л горячей воды (80-100 С) и охлаждают. Выпавший кристаллический продукт центрифугируют и промывают водой и метиловым спиртом, Получают 62-64 кг продукта, содержащего 97,87 активного вещества, Т.пл. 230-232 С, выход 73-747.