Способ получения просцилларидин-4-метилового эфира

(32) Пр оударотвеииый комит оввтв Министров ССС оа делам изобретенийн открытий Р 2801 Опубллетен ковано 25,10,7 Дат ния 11 О. 03.76. ик ия опи Иностранецуго Кубинь(Австрия ) Автор зобретения Иностранная фирмаКроль АГ, Хемише фабрикен) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСЦИЛЛАРИДИНЭФИРА МЕТИЛОВ получения просциппври Е 1 НИЗШ кильный ради Известен с а вми углеро Й - атом 1ород-4 -метилового эфира путем метилиро 1ия просцилларидинв с звшишенными в пжениях 2, 3 гидроксипьными1 1и ин ан ди метильная гру группамьзуют г руппы испопикал,обрвзую- тонидй продукт ны быть межуточно 2, 3 вц в исвм цепево онида дол Вфии, то резупьтается н уктв снижв %, причем й температ 1 а уро плавления личени изобретениячистоты целеостигается темргвют проспиы которого з Цельювыходе иЭто днию подвные груп впяет ого продукта что метилировалвридин, гидроксильшишены остатком 1 ЕОРГВНИ этилортокврбо кой ипи орган, сопяпой кисло вой кислоты,Подученный сырой продуктатом ическойы ипи па например уопсульфоно 09 после обычной обрвбо 1 ки нелогично просцилларидин В качестве эашитной изопропипиденовый раОднако твк квк пр шляйся просциппаридин 4 -метиловый эфир и после разложения аце подвергнуты хроматог те выход целевого пр составляет примерно вешество с более низ па, или - Ойи5 Применение предлагаемого способа позволяет повысить вь 1 ход ценного физиологически активного целевого продукта до 50% и при этом получить более чистый продукт, с более высокой температурой плавления, 10 Просциллвридин согласно, изобретениюв пригодном полярном апротонном органическом растворителе, таком, квк диоксвн, тетрвгидрсфуран, этиленгпикольдиметнловый эфир или диэт 11 пенгликольдиметилоюЬ,выйэфир подвергают взаимодействию Дтриалкилортоэфиром, предпочтительно в триметил- или триэтипортоформыатом ипи - тоацетатом или тетраааапкрщрртокаэнвтом, предпочтительно с татрам тцп- ипи тетра3- оксигрулп1ия в 4епления за-. про а, метилировледующего от полож ии, посгруппзвэстн тных к выделения ого пр,дукта щ и й выход м приемом, ом, что, с цель ты целевого и т л и ч а 1 сю повышения и чист родукта, ме-цилларидин,го защищены тилиро 4 й гидрок оствтканию подвергаютильные группы кот 60 г ИИПИ Заказ 1103 ираж 529 одписное пиал ППП Патент" г.Ужгород, ул.Гагарина 10ППП,Патент ЗакЯ 9 1 1-;,2, 3 - ацетониду с,:метилиодидом и неорганическим осйбванием, предпочтительногидридом натрия нли гидроокисью бария,метилируют в диметипформамиде, Сырой, продукт этой реакции (без изолированияй очистки ) непосредственно путем отщепления в спиртах (например, метанол,или этанол) в присутствии кислоты .можетбыть переведен в просцилларидин- ме,тиловый эфир.П р и м е р 1, 100 г просцилларндина растворяют в 500 мл безводного тетрюидрофурана и в течение 15 мин при20 С размешивают 100 мл триэтилортоформиата и 50 мл пара-толуолсульфановойкислоты. Реакционный раствор переводятв делитепьную воронку, в которой находятся 1 л этилацетата и 200 мл 5%-ногораствора едкого натра, и из него немедленно извлекают,Оргяническую фазу отделяют, промывают 2 - Э л воды (порциями 400500 мл),сушат над безводным сульфатом натрия иаупаривают в вакууме (температура водяоной ванны не выше 60 С), После сушкиостатка от упаривания полууают 121,2 гХ.сырого просцилларидин - 2, 3 - этилортоформиата. 121,2 г полученного ортоформиата растворяют в 1 л диметилформамида,добавляют 200 мл йодистого метила, йопри 20 С размешивают с 20 г 55-60%ной суспензни гидрида натрия в масле. Поистечении одного часа добавляют 4 л эти-лацетата, каждый раз 1-2 дистиллированной воды экстрагируют пять раз путемвстряхивания и затем органическую фазусгущают примерно до одной четверти исходного. объема. Полученный раствор прос 1 1 1цнлларидин, 3 -этилортоформиат-мвтилового эфира (примерно 1 л) с 2 л0,002 н.НС 4 /метанола оставляют стоятьв течение 2 час при 20 С. Исходнуюсмесь нейтрализуют 0,1 н. раствором едкого патра и затем в вакууме сгущаютпримерно до 1 л, К раствору добавляют2 л хлороформа и один литр дистиллированной воды и экстрагируют путем встряхивания.Водную фазу промывают еше два раза,каждый раз с помощью 1 л хлороформа,объединенную органическую фазу сушатнад безводным сульфатом натрия и сгу,шают в вакууме. Остаток от упаривания(147 г, сырой) подвергают хроматографии на колонне с дезактивированным си,лнкагелем с помощью системы хлороформ/6 ацетон:1,Кроме 16,3 г поляриыхсоставных,частей, из которых посредством кристаллизации из метанола можно изолировать10,0 г кристаллического просцилларидина36 получают 03 0 г сырого аморфного просцилларидинметилового эфира . Его двараза перекристаллнзовывают из хлористогометилена/этилацетата, Получают 48 3 гкристаллического продукта (53% от теории,16, относительно проревгировавшего исходногооматериала), точка плавления - 213-217 С Предмет изобретения 20 Способ получения просцилларядин 1:.метилового эфира формулы посредством защиты 2, 3е Р "- низший алкильный радикал4 атомами углерода,Рэ -ф атом одрода или метильнаа, или ОЦ.