Способ получения хлорангидридов нуклеозид-5″ -монофосфорных кислот

,ИЗОБРЕТЕНИ1 К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ фЪ 1) Дополнительное к авт. свид-ву 21) 1974868/23-4) Приоритет Государстеенныи к Совета Министров итет (21ССРОийД но 15,10.75, Бюллетень Хц 38(088.8) блик лам нзобрете отиргитий ата опубликования описания 12.0У. Я. Микстайс и И, Р Латвийский фили Всесоюзного ордена Трудового аучно-исследовательского института и особо чистых химическак лрасного Знаменихимических реактивовх веществ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРАНГИДРИДО НУКЛЕОЗИД-МОНОФОСФОРНЫХ КИСЛОТ,35 ммоль) калиевой С прибавляют к 2 мл си фосфора в 2,5 мл т 5 ч при той же тем 150 мл абсолютного вший осадок, который воды и добавления к гидроокиси калия до ами хроматографии и Пример 1. 0,1 г (Осоли уридина при +5(21,80 ммоль) хлорокидиоксана, перемешиваюпературе. Выливают вэфира, отделяют выпапосле гидролиза 0,5 млраствору 2 н. растворарН 7 исследован метод 1Изобретение относится к способу получения хлорангидридов нуклеозид-монофосфорных кислот, которые используются для получения производных нуклеозид-фосфатов, широко применяемых в биологических, биохимических и медицинских исследованиях.Известны способы получения хлорангидридов нуклеозид-монофосфорных кислот путем фосфорилирования производных нуклеозидов оксихлоридами фосфора в присутствии соединений, активирующих фосфорилирующий агент. В качестве активаторов фосфорилирующего агента применяют дициклогексилкарбодиимид, три алкилфосфаты, спирты и другие соединения, При этом выход хлорангидридов нуклеозид-монофосфорных кислот и селективность фосфорилирования недостаточны, Выход хлорангидридов нуклеозид- монофосфорных кислот зависит от строения фосфорилируемого нуклеозида.Увеличение активности фосфорилирующего агента нарушает селективность фосфорилирования, так как реакционная способность первичной 5-гидроксильной группы лишь незначительно превышает реакционную способность вторичных 2- и 3-гидроксильных групп,С целью увеличения выхода и селективности фосфорилирования в качестве производных нуклеозидов применяют анионы нуклеозидов. В отличие от известных способов в данном процессе активируют не фосфорилирующий агент, а соответствующий нуклеозид.Анионы нуклеозидов получают путем обработки нуклеозпдов основными соединениями, например алкоголятамп, гидроокисями или карбонатами щелочных металлов.В качестве фосфорилирующего агента применяют хлорокись фосфора. Реакционная способность хлорокиси фосфора в этом случае вполне достаточна, поэтому нет необходимости применять более активный, но менее доступный пирофосфорилтетрахлорид, который также дает хорошие результаты. Кроме того анионы нуклеозидов лучше неионных или протонированных нуклеозидов растворяются в органических растворителях, что также способствует более быстрому протеканию реакции фосфорилирования.487887 Формула изобретения 20 Составитель Е, Николаева Техред О. Луговая Корректор А. Степанова Редактор Е. Хорина Заказ 320(15 Изд.1875 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )К, Раушская набд. 45Типография, пр. Сапунова, 2 электрофореза на бумаге и методом перйодатного окисления.Выход дикалиевой соли уридин-монофосфорной кислоты 85%, содержание основного вещества 99,5%, высшие фосфаты не обнаружены.П р и м е р 2, 0,17 г (0,62 ммоль) натриевой соли аденозина при +5 С прибавляют к 0,15 мл (1,64 ммоль) хлорокиси фосфора в 1,5 мл триметилфосфата, перемешивают 35 мин при той же температуре. Выливают в 50 мл абсолютного эфира, отделяют выпавший осадок, который после гидролиза 0,5 мл воды и добавления к раствору 2 н. раствора гидроокиси натрия до рН 7 исследован, как описано в примере 1,Выход натриевой соли аденозин-монофосфорной кислоты 95%, содержание основного вещества 99,0%, высшие фосфаты не обнаружены.Пример 3. 0,22 г (0,72 ммоль) натриевой соли гуанозина при +5 С прибавляют к 0,2 мл (2,18 ммоль) хлорокиси фосфора в 1,5 мл триметилфосфата, перемешивают 2 ч при той же температуре. Выливают в 60 мл абсолютного эфира, отделяют выпавший осадок, который после гидролиза 0,5 мл воды и добавления к раствору 2 н. раствора гидро- окиси натрия до рН 7 исследован, как описано в примере 1,Выход динатриевой соли гуанозин-монофосфорной кислоты 96%, содержание основного вещества 100%, высшие фосфаты не обнаружены.5 Пример 4. 0,5 г (2,13 ммоль) литиевойсоли дезоксиуридина при +5 С прибавляют к 0,5 мл (5,46 ммоль) хлорокиси фосфора в 5 мл триметилфосфата, перемешивают 1,5 ч при той же температуре. Выливают в 200 мл 10 абсолютного эфира, отделяют выпавший осадок, который после гидролиза 1 мл воды и добавления к раствору 2 н. раствора гидроокиси лития до рН 7 исследован, как описано в примере 1. Выход дилитиевой соли дезоксиури дин-монофосфорной кислоты 93%, содержание основного вещества 99%, высшие фосфаты не обнаружены,Способ получения хлорангидридов нуклеозид-монофосфорных кислот путем фосфорилирования производных нуклеозидов окси хлоридами фосфора с последующим выделением целевого продукта известными способами, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и селективности фосфорилирования, в качестве производных нукле озидов применяют анионы нуклеозидов,