Способ получения соли 4-хлор-м-толуол или 3, 4 дихлорбензолсульфокислоты и -форм пропоксифена

ОП ИС"АНИ Е ИЗОБРЕТЕН Ия Союз Советских Социалистичесних Республик(61) Зависимый от патента -(51) Ч. Кл, С 07 с 143/46 Гасудврстввеый квмнтетСвввтв Маввтрвв СССРпв двлвм взвврвтвавв втцвттив(088.8) Иностранец Верлин Кларк Стефенс(США) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ 4-ХЛОР-М-ТОЛУОЛ- ИЛИ3, 4-ДИХЛОРБЕНЗОЛСУЛЬФОКИСЛОТЪ И а-ФОРМ- ПРОПОКСИФЕНА 0СН 0 - С-ВА п - СН -. СН - С - СН, - С Нс,н-,1Изобретение относится к способу получения новых солей 4-хлор-л-толуол или 3,4-дихлорбензолсульфокислоты и а-формпропоксифена формулы где к - метил или этил;Атп-диметил- или пирролидиногруппа, об. ладающих биологической активностью, в связи с чем они могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.Известен способ получения соли нафталин- -2-сульфокислоты и д- и 1-пропоксифена взаимодействием гидрохлорида а - д, 1-пропоксифена с солью 2-нафталинсульфокислоты.Сведения о способе получения солей 4-хлор-м-толуол или 3,4-дихлорбензолсульфокислоты и а-пропоксифена формулы 1, обладающих ценными свойствами, в литературе отсутствуют.Предложен способ получения этих соединений, заключающийся в том, что а-пропоксифен или его соль подвергают взаимодейст 2вию с 4-хлор-л-толуол- илн 3,4-дпхлорбензолсулырокислотой или их солями, Процесс проводят в растворителе, в качестве которого могут быть использованы водный этанол, метач нол или другой, инертный в условиях реакции, растворитель, предпочтительно при нагревании.При этом содержание воды в растворителе может достичь 25 - 50 об: %.В качестве исходных продуктов использу:от 4-хлор-,н-толуол- или 3,4-дихлорбензолсульфокислоту и а-пропоксифен в свободном виде или в виде их солей со щелочными пли щелочноземельными металлами.П р и м е р 1. Очищенный 4-хлор-я-толуолсульфонат натрия (2,28 г, 0,01 моль) растворяют в 20 мл воды. К 30 мл воды добавляют хлоргидрат а-пропоксифена (3,75 г, 0,01 моль) при нагревании до растворения почти всех твердых частиц. Эти растворы соединяют, в результате выпадает тяжелый кристаллический осадок, который растворяют добавлением 50 мл метанола и нагреванием. Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии с целью удаления нерастворимых веществ.Фильтрат разбавляют дистиллированной водой до 200 мл. Образующиеся большие блестящие пластины отделяют кристаллизацией и отфильтровывают. Их вес составляет 4,7 г. зо Полученный продукт содержит 57,2% про 3покспфена-основания, 3,16% воды. 1 застворимость в воде 0,7% мг/мл при 33 С. Скорость растворения довольно невысока - 0,075 мг/мл час.Г р и м е р 2, Хлоргидрат а- сУ-пропоксифена превращают в соль 4-хлор-м-толуолсульфокислоты по методике, описанной в примере 1. Продукт представляет собой белые кристаллы с такой же точкой плавления и растворимостью, как а-, 1-изомер.П р и м е р 3. Иллюстрируется отсутствие необходимости очистки полученной соли суль. фокислоты. Для получения соли о-пропоксифена используют отходы 4-хлор-,ц-толуолсульфопата натрия.4-Хлор-,ц-толуолсульфонат натрия (114 г) в 500 мл воды кипятят, фильтруют, охлаждают и перекристаллизовывают. Перекристаллизованный продукт содержит очищенную натриевую соль. Фильтрат содержит неочищенный 4-хлор-,ц-толуолсульфонат натрия.К этому фильтрату добавляют 15 г хлоргидрата а-пропоксифена в 200 мл этанола, Немедленно выпадающий осадок собирают и промывают водой, а затем высушивают в вакуумной печи. Получают 4-хлор-м-толуолсульфонат-а.пропоксифена (20 г) с т. пл.126 - 132 С, Продукт перекристаллизовывают из смеси этанола с водой (этанола 100 мл, воды 150 мл) и оставляют на ночь, Образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой, а затем высушивают на воздухе с применением лампы накаливания. Получают 17,8 г 4-хлор-м-толуолсульфоната и-пропоксифена с т. пл. 125 в 1 С и растворимостью в воде 0,74 мг/мл при 33 С.П р и м е р 4. Хлоргидрат а- д-пропоксифена превращают в соль 3,4-дихлорбензолсульфокислоты по методике, описанной в примере 1, за исключением того, что вместо толуолсульфоната применяют эквимолярное количество 3,4-дихлорбензолсульфоната. Получают белые кристаллы (большие блестящие пластины) с т. пл. 120 - 130 С, растворимость 0,38 мг/мл при 25 С. Продукт содержит 57,9% пропоксифена и 3,8% воды.П р и м е р 5. Получают 3,4-дихлорбензолсульфонат а- т-.пропоксифена из хлоргидрата а-пропоксифена по методике, описанной в примере 4, Продукт представляет собой блестящие белые кристаллы с такой же точкой плавления и растворимостью, как а- а-изомер,Хлоргидрат основания формулы 1 можно ч 465786 превращать в соответствующую соль сульфокислоты реакцией 1 моль 4-хлор-м-толуолсульфоната натрия или 1 моль основания,выбранного в соответствии с методикой при мера 1, Получают следующие соединения:4-хлор-лс-толуолсульфонат сс-1,2-дифенилспропионокси-метил-диметиламинобутапа;4 - хлор-,ц-толуолсульфонат к- д,2-дифе О пил-пронионокси- метил- диметилампнобутана;4 в хл-м-толуолсульфонат оса,2-дифепил,2-дифенил-ацетокси-метил- диметиламиобутана;15 4-хлор-,ц-толуолсульфонат и- с 1-1,2-диф- пил-пропионокси-метилчпирролидийбутана;3,4-дихлорбензолсульфонат а-1,2-дифепил-пропионокси-метил-диметилампнобу тана;3,4-дихлорбензолсульфонат а- д,2-дифепил-пропионокси-метил-дигеетиламипОбтана;3,4-дихлорбензосульфонат а-1,2-дифепил-ацетогсси-метил-диметиламинобутапаили3,4-дихлорбензолсульфонат а- д,2-дифетил-пропионокси-метил- пирролидинобутана.Предмет изобретенияСпособ получения соли 4-хлор-м-толуолили 3,4-дихлорбензолсульфокислоты и а-формпропоксифена формулы350иСН О - С -Вт- СНг СН - С - СН, - С,Н,СБН 5где К - метил или этил;Лгп - диметиламино- или пирролидино 45 группа, отличающийся тем, что а-пропоксифен, формулы 1, или его соль со щелочными или щелочноземельными металлами подвергают взаимодействию с 4-хлор-м-толуол- или 3,4-дихлорбензолсульфокислотой или их со 50 лями со щелочными или щелочноземельнымиметаллами в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известным способом.Составитель 3, КомоваРедактор Л. Герасимова Текрсд Т. Курилко Корректор А. ДзесоваЗэкзз 4897 Изд.1327 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 МОТ, Загорский филиал