Способ получения 6-замещенных 8-метоксиметил-или 8 метилмеркаптометилэрголинов или их солей

Сеоз СоеетсюаСоциалистичесааРеспублик ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПА ИИУУ(53) УДК 547.689 е07(088.8) двяаею яэвбрв я втаритяй ата опублико пиваяия 07,03.82 АвторыизобрЕтеы Эдмунд Карл К остранная фирмалли энд Ко 71) Заявите мпани ПОСОБ ПОЛУ 8-ИЕТИЛИЕ особу ратур или 8 общей Изобретение сится к .с ных в лит получения не о6-замещенных 8-метилмеркаптоформулы етоксим в Н,ИНю щенулы Е 24 тил;дупбладатью.остыхо оргде К - этил, н-пропил или ав- кислород, сера или гр па ВО ф- водород, хлор или бродвойная или простая углеро леродная связь, или их солей,ющих фармакологической активно Известен способ получений п эфиров, заключающийся в том, чостранцыельд и Николас Джейм ЯИЯ 6-ЗАИЕЩЕННЫХ 8-МЕТОКСИИЕТИЛКАПТОМЕТИЛЭРГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ганический галогенид подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия 3Использование этой реакции позволяет получать новые фармакологичесб ки активные 6-замещенные 8-метоксиметил-или 8-метилмеркаптометилэрголины общей Формулы или их соли.ЦелЬ изобретения - способ получения 6-замещениых 8-метоксиметилили 8-метилмеркаптометилэрголиновобщей Формулы 1 или их солей,Способ получения 6-замещенных 8 метоксиметил- или 8-метилмеркапто"метнлэрголинов общей формулы, заклюр чается в том, что соединение обреакционную смесь нагревают в течение 2 ч при температуре от 60 до 65 фС в атмосфере азота, затем ее выливают в лед в 14 н. водный раствор гидрата окиси аммония. Щелочную смесь экстрагируют этилацетатом, и этилацетатный экстракт отделяют и промывают водой и затем насьпценным водным раствором. хлорида натрия. Этилацетатный слой высушивают и растворитель выпаривают. Хлороформный раствор продукта реакции, состоящего из О"2-бром-н-пропил-метоксикарбонилэрголина, подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 35 г флоризила, используя хлороформ с содержанием 1% метанола в качестве элюирующего раствора. Фракции, которые, как показывает тонкослойная хроматография, содержат одно большое пятно, соединяют друг с другом, получают 1,64 г О-бром-н-пропил- -8-метоксикарбонилэрголина с т.пл. 167-168 С. После перекристаллизации из метанола образующийся продукт имеет т.пл. 68-169 С.Раствор 1,4 г О-бром-н-пропил-метоксикарбонилэрголина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждают в смеси лед-вода. К этому раствору добавляют отдельными порциями 1,5 г гидрида лития-алюминия. Реакционную смесь перемешивают при комнатнои температуре в течение 1 ч и затем охлаждают, Избыток гидрида лития-алюминия и металлоорганические соединения, присутствующие в реакционной смеси, разлагают путем последовательного введения в нее этилацетата и 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Далее реакционную смесь разбавляют водой, и водный слой экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органический экстракт отделяют, промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания хлороформа получают продукт, после перекристаллизации которого из метанола получают О"2-бром-н-пропил-гидроксиметилэрголин, т.пл. 208-210"С, выход1,19 г. Приготавливают раствор 1,3 г О"2- -бром-н-пропил-гидроксиметилэрголина в 50 мл пиридина. К раствору добавляют 1,5 мл метансульфонилхлорид, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч.Затем эту реакционную смесь выливают в смесь льда с 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Щелоч ной водный слой экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой отделяюти промывают водой и насьпценным водным раствором хлорида натрия. Зтилацетатный раствор высушивают и этилацетат выпаривают. После перекристаллизации продукта из метанола получают О-бром-н-пропил-мезилоксиметилэрголин, выход 1,43 г.Приготавливают 40 ммолей метилмеркаптана в диметилацетаииде. 8 млэтого свежеприготовленного раствора100 мл диметилацетамида смешиваютвместе и охлаждают в ледяной бане.Гидрид натрия в количестве 16 г в 20 виде, 50%-ной суслензии в минеральном масле отдельными порциями добавляют к этому раствору. Смесь нагревают до 15 С и при достиженииэтой температуры в нее быстро по кап лям вводят раствор 1,5 г О-бром-н-пропил-мезилоксиметилэрголина в 40 мл диметилацетамида. Послеэтого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в ат мосфере азота в течение 1,5 ч, а затемохлаждают и разбавляют водой. Водныйслой несколько раз экстрагируют этилацетатом, и этилацетатные экстрактыпромывают водой и насьпценным воднымраствором хлорида натрия и затемвысушивают. После выпаривания растворителя в вакууме получают продукт,после перекристаллизации которогоиз метанола получают О-бром-н-пропнл-метилмеркаптометилэрголин,т.пл. 159-161 С, выход 1,08 г. Приготавливают метансульфонат ра- створением 950 мл О-бром-н-пропил-метилмеркаптометилэрголина 45в 25 мл горячего метанола. К этомураствору добавляют 1,6 мл раствораметансульфокислоты, содержащего2,5 миллимоля кислоты, и растворохлаждают. Затем эту реакционнуюсмесь разбавляют диэтиловым эфиром,и получают 940 мг метансульфонатас т.пл, 256 фС (с разложением).П р и м е р 10. Получение 0-6-н-пропил-метилсульфонилметилэрго"лина.Приготавливают раствор иэ 1,2 гметансульфоната О-б-н-пропилР-метилмеркаптометилэрголина в 100 мл21 912045 22воды. К нему добавляют раствор, со- -н-пропил-метилсульфонилметилэрдержащий 685 мг перйодата натрия в голин, имеющий т.пл. 84-186 С (вы 25 мл воды, и полученную реакцион- ход 690 мг).ную смесь перемешивают при комнатной П р и м е р 12. Получение 0-2 температуре в течение 17 ч. Затем 5 -хлор-б-и-пропил-метилмеркаптоэту реакционную смесь разбавляют метилэрголина,водным раствором бикарбоната натрия,и щелочной слой экстрагируют смесью О"6-н-пропил-мезилоксиметилхлороформа с изопропанолом. Органи- эрголин в количестве 0,2 г раствоческий экстракт отделяют, промывают 1 о ряют в 100 мл дихлорнда метилена инасыщенным водным раствором хлори мл ацетонитрила. К раствору дода натрия н высушивают. После выпа бавляют 6,3 мл эФирной вытяжки триРивания растворителя получают про- фторида бора, и смесь охлаждают присадукт, который растворяют в кипящем 0-5 С. Затем в этот раствор по кап"метаноле, к которому предварительно 15 лям вводят в течение 10 мин раствордобавляют 0,2 мл метансульфокисло,80 мл хлорида сульфурила в 30 млты. Этот раствор охлаждают до ком- дихлорида метилена. Реакционнуюнатной температуры и разбавляют рав- смесь пеРемешивают пРи охлажДенииным объемом диэтилового эфира, Рас в течение"30 мин и затем разбавляворители удаляют в вакууме и продукт 2 О ют 5%-ным водным Раствором гидратапосле удаления растворителей раст- окиси аммония. Щелочной слой нескольворяют в 100 мп кипящего ацетона. ко раз экстрагируют смесью хлорофор"Ацетоновый раствор фильтруют и ох- ма с изопропанолом, Органическиелаждают, получают кристаллический экстракты соединяют друг с другом,метансульфонат О-н-пропил-ме промывают насыщенным водным раствотилсульфонилметилэрголина, имеющий Ром хлорида натрия, и затем высушит.пл. 200-209 С (с разложением), вают. Растворитель выпариваюти полуСтандартными способами приготав- ченный после выпаривания продуктливают соответствующее свободное Растворют в дихлориде метилена. Раоснование указанного соединения, Зо створ дихлорида метилена подвергакотоРое имеет т.пл. 103 0 аС (с ют хРоматографическомУ Разделению,разложением), пропуская его через 300 г флоризила,П р и м е р 11. Получение О"б- используя в качестве элюирующего-н-пропил"8 ф-метилсульфонилэргоРаствора дихлорид метилена с увелилина,чивающимся содержанием метанола (235Приготавливают реакционную смесь 3%), фракции, содержащие продукт,из 3,6 г О"6-н-пропил-мезилокперемещающийся медленнее, чем иссиметилэрголина, 10 г метансульфи- ходное вещество, соединяют и удаляната натрия и 200 мл диметилформ ми ют из них Растворитель пУтем выпа"да. Эту смесь нагревают при 11 ОРС ривания в вакууме. Фракцию, состояв атмосфере азота в течение 3,0 ч цую иэ О"2-хлор-б-н-пропил-меэили разбавляют водой водную смесь 1 оксиметилэрголина 1 перекристаллизоУ 1несколько раз экстрагируют этилаце вывают из метанола, получают кристаллтатом, Этилацетатные слои соединя- пичвский продукт с т.пл. 130-131 С,ют друг с другом и промывают водой выход 823. После второй перекристалф 45насыщенным водным Раствором хлорида,лиэации из метанола получают продуктнатрия й затем высушивают, После вы с т.пл. 33-135 С. Раствор 7 г метилпаривания этилацетата получают О-б" меркаптана в 200 мл диметилформами-н"пропил-метилсульфонилметилэр- да охлаждают в ледяной бане до0 С.голин, который растворяют в хлорофор- К этому раСтвору добавляют отдельныме, и хлороформный раствор подверга" ми порциями 9,6 г гидрида натрия в50ют хроматографическому разделению, . виде 50%-ной суспензии в минеральномпропуская через 200 г Флоризыла, масле, получают метилмеркаптид. Охиспользуя в качестве элюирующего лаждающую баню удаляют и раствор прораствора хлороформ с увеличивающим- должают перемешивать в течение 1 О минся содержанием метанола (от 2 до 4 ). после чего к нему быстро по каплям55После выпаривания растворителя и добавляют раствор 6,2 г О-хлорперекристаллизации продукта из ме- "н-пропил-ф-мезилоксиметилэрголинатанола получают кристаллический О-б- в 75 мл диметилформамида, Эту реак45 50 55 ционную смесь перемешивают в течение1 ч в атмосфере азота, и затем раэ"бавляют водой. Водный раствор несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты соединяют и соединенные слои промываютводой, и затем насыщенным воднымраствором хлорида натрия, Этилацетатный слой высушивают и этилацетат выпаривают. Остаток промывают дизтиловым эфиром, и эфирную промывку разбавляют гексаном, получают 4,4 г0-2"хлор-н-пропил-метилмеркаптометилэрголина, т.пл. 183-186 С.Это соединение превращают в сольметансульфокислоты, после перекрис"тйллизации из смеси растворителейметанол-диэтиловый эфир имеет т,пл.267-269 С (с разложением). П р и м е р 13. Получение 0-6- -н-пропил-метилмеркаптометилэрголина.Осуществляя реакцию алкилирования, как описано в примере 1, используя 312 мг Оф-метилмеркаптометилэрголина, О,2 .мл йодида н-пропила и 275 мл карбоната калия в 10 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота в течение22,5 ч, и осуществляя последующую обработку, получают О-н-пропилу-метилмеркаптометилэрголин. Этот продукт превращают в соль метансульфокислоты по способу, описанному в примере 1, получают 250 мг О-н-пропил-метилмеркаптометилэрголинметансульфоната, имеющего т.пл.- 259-262 С (с разложением),П р и м е р 14. Получение О"6- -н-пропил-метилмеркаптометилэрголина. О-аллил-метилмеркаптометилэрголинметансульфонат в количестве 51 мг, подвергают гидрированию, используя 10 мг 5%-ного Рс на угле- родном носителе, и 5 мл 80% этанола 20% воды при давлении водорода, 1,01 " 10 дин/см , перемешивают в течение20 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме при 45 С. Полученный пос". ле выпаривания продукт растворяют в 10 мл метанола, добавляют к 0,5 г флоризила, и затсм метанол удаляют в вакууме при 45 С. Осуществляют хроматографическое разделение продукта с флоризилом, используя в ка 5 20 25 ЗО 35 честве элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержаниемметанола (1-10%). Фракции с содержанием продукта, перемещающегося быстрее, чем исходное вещество собирают, и содержащийся в них раствори"тель выпаривают в вакууме. Оставшийся после выпаривания растворителяпродукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира и высушивают в вакууме, получают 31 мг 0-6-н-пропил-метилмеркаптометилэрголина ст.пл. 253-256 С (с разложением). П р и м е р 15. Получение 0-2- -хлор-н-пропил-метилсульфонилметилэрголина.Раствор 1,05 г (3,0 ммоля) 0-2- -хлор-б-н-пропилЬ-метилмеркаптоме-. тилэрголина н 0,2 мл (3,1 ммоля) метилсульфокислоты в 50 мл метанола вводят в раствор 665 г (3,3 ммоля) 85%-ной хлорнадбензойной кислоты и 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Органический растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, фильтруют, пропуская его через 50 г А 10, фильтруют, пропуская через флоризил. Флоризил промывают метанолом (2-4%), Соединенные растворы разбавляют диэтиловым эфиром, из которого выкристаллизовывается 0-2-хлор-н-пропил"8 Ъ-метилсульфоо нилметилэрголин с т.пл. 142-150 С, выход продукта 250 мг. П р и м е р 6. Получение 0-2- -хлор-н-пропил-метилсульфонилметилзрголина. О-хлор-н-пропилЬ-метильсульфонилметилэрголин в количестве 0,49 г (1,3 ммоля) и 0,1 мл (1,5 ммоля) метилсульфокислоты растворяют в 50 мл метанола. Этот раствор добавляют к раствору 295 мг .(,5 ммоля) м-хлорнадбензойной кислотыв 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 0,5 ч, Органический растворитель удаляют в вакууме, остаток после удаления растворителя растворяют в хлороформе, фильтруют через флоризил. Эти растворы затем разбавляют диэтиловым эфиром, из которого выкристаллизовывается 0-2- -хлор-н-пропилР-метилсульфонилметилэрголин с т.пл. 212-215 С (с разложением), выход продукта 275 мг.912045 26где 0 - мезилоксигруппа или атом хло"ра,Х - имеет укаэанные значения,Й - водород, этил, Й -пропил или3подвергают взаимодействию в любойпоследовательности с соединениемобщей формулы. 0- С,Иь где % - этил, М-пропил или аллил,М - кисЛород, сера или группа ЯХ,-. водород, хлор или бром" двойная илн простая углеродуглеродиая связь,ипи их солей, о т л и ч а ю щ и Йс я тем, что соединение общей формуСоставитель Т.3 евашоваТелред А.Бабинец Корректор Г, Решетннк Редактор И,Касард Тираж 448 НИИПИ Государственного по пелам изобретений 3035, Москва, Ж"35, Рз 1163 53В Подписноекомитета СССРи открытийушская наб., д. 4/5 ал ППППатент", в. Ужгород, ул. Проектна 25формула изобретенияСпособ получения 6"замещенных 8-метоксиметил- или 8-метилмеркапто"метилэрголинов общей формулыф 2 фИ гдеимеет укаэанные значения,Яф - натрий или группа Й,Й,Й"триметил-Й"бензиламмонийметнлат,с йодистым алкилом, если %- водород, в случае необходимости с галогенирующим агентом, если,л - водород, или в случае необходимостигидрируют водородом на 57.-ном палладии на угле, если Ф - аллил и/илиприсутствует А - или Ь связь, сВ Япоследующим выделением целевогопродукта в свободном виде или в виде соли,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хнльгетаг Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 333.912045 где 0 - мезилоксигруппа нли хлорХ - имеет указанные значения,Я - водород, этил, н-пропил илиаллил,подвергают взаимодействию в любой последовательности с соединением общей формулы 4Соединения общей формулы 1 являются эффективными ингибиторами пролактина и могут использоваться для лечения синдрома Паркинсона.П р н м е р 1. Получение О-н-пропил-метилмеркаетометилэрголина.ЭР - - СНьгде- имеет указанные значения,- натрий или группа й,й,й-три- метил-й-бензиламмонийметилат,с йодистым алкилом, если К - водо 1род, в случае необходимости с галогЕнирующим агентом, если Х - водород или в случае необходимости гидрируют водородом на 5 Е-ном палладинна угле, если Й - аллил и/или присутствует ф - или д. -Связь, с послед 9дующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Алкилирование проводят в среде полярного органического растворителя, такого как диметилацетамид, диметил.Формамид, ацетонитрил или нитрометан, при 20-50 С. В качестве акцептора кислоты используют такие основания, как карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, щелочи, третичные амины.Взаимодействие соединения общей Формулы 2 с соединением общей формулы 3 проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилФормамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид или алканолы, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.В качестве галогенирующих агентов используют й хлорсукцинимид й-хлорацетанимид, й"хлорфталимид, й"хлортетрахлорфталимид, 1-хлорбензотриазол, й-хлор,6-дихлор-нитроацетамид, й-хлор,4,6-трихлорацетамид и процесс проводят предпоч" тительно в диметилформамиде, Взаимодействие с й"бромсукцинимидом осуществляют предпочтительно в диоксане. При использовании хпористого тионила реакцию проводят в таких растворителях, как хлористый метилен, нитрометан или ацетонитрил, можно применять также эфирный раствор трехФтористого бора. Галогенирование обычно проводят при комнатной температуре. Приготовляют раствор из 100 гметнлдигидролизергата и 2,5 л хлористого метилена. В раствор добавляют 100 г бромистого циана, и сосудс реакционной смесью закупориваютпробкой и эту смесь выдерживают прикомнатной температуре примерно втечение 24-25 ч. Тонкослойная хроматография аликвотной пробы этогораствора показывает наличие одногобольшого пятна с несколькими меньшими пятнами, Органический слой, содержащий 6-циано-метоксикарбонилэрголин, промывают последовательноводным раствором винной кислоты,.водой и насыщенным водным растворомхлорида натрия, и затем высушивают,выпаривают растворитель в вакууме,получают продукт, который при исследовании методом тонкослойной хроматографии показывает одно большоепятно, менее полярное, чем у исходного продукта, которое соответствует 0-6-циано-метоксикарбонилэрголину, Полученное соединение имеетт,пл. 202-205 С, выход его составляет 98,5 г.35Реакционную смесь, содержащую59,6 г О-б-циано-метоксикарбонил.эрголина, 300 г цинковой пыли, 2,5 луксусной кислоты и 500 мл воды, нагревают с обратным стеканием Флегмыв атмосфере азота в течение 7 ч, азатем смесь оставляют при комнатнойтемпературе в течение 16 ч. Далеереакционную смесь фильтруют и Филь трат выливают на лед. Полученнуюводную смесь подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, и щелочной слой экстрагируютхлороформом. Хлороформный слой от 5 ф деляют, промывают насыщенным воднымраствором хлорида натрия, высушивают. После выпаривания хлороформаполучают О-метоксикарбонилзрголин, т.пл. 154-156 фС, выход 46,9 г, 55 Исследование методом тонкослойнойхроматографии показывает одно большое пятно и пятно меньшего размера,соответствующее исходному продукту.5 912Наряду с этим раствор, содержащий 98,6 г О-цианоф-метоксикарбонилэрголина, подвергают гидрированию никелем Рэнея в растворе диметилформамида. Начальное давление 5водорода составляет 3,44 х 10 дин/см.После завершения гидрированную смесьфильтруют и фильтрат выпариваютв вакууме до получения остаточногообъема 200 мл. Эту смесь добавляютв водный раствор винной кислоты, икислотный слой экстрагируют этилацетатом. Затем кислотный водный слойподщелачивают 14 н. водным растворомгидрата окиси аммония, и щелочнойслой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промываютводой, насыщенным водным растворомхлорида натрия и высушивают, Послевыпаривания растворителя в вакууме 20получают О"86-метоксикарбонилэрголин, имеющии т.пл. 150-153 С, выходъ Опродукта составляет 68,8 (763),Приготавливают реакционную смесьиз 19,8 г О-метоксикарбонилэр"голина, 10 мл йодида н-пропила, и8,2 г карбоната калия в 200 мл диметилформамида. Эту реакционнуюсмесь перемешивабт при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 б ч. Исследование методом тонкослойной хроматографии показываетодно большое пятно с двумя небольшими пятнами. Данную реакционнуюсмесь разбавляют водой, и водный 35слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт отделяют, промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают, После выпаривания растворителя в вакууме получают продукт,который растворяет в хлороформе,содержащем 27 метанола, и растворФильтруют через 200 г флоризила, По-.сле выпаривания растворителя в ва- Г 45кууме получают 8,55 г О-н-пропнл-метоксикарбонилэрголина с т,пл.203206 С. 045 Метилмеркаптан .в количестве 25 г растворяют в 200 мл диметилацетамида. Раствор охлаждают в бане со смесью льда с водой до температуры Ф 0 С. Затем отдельными порциями добавляют 14,4 г гидрида натрия (в виде 50 Ж-ной суспензии в минеральном масле), получают натриевую соль метилмеркантана. Эту соль в, виде суспензии нагревают до комнатной температуры. К этой суспензии медленно добавляют раствор 1 О 9 г 2 -б-н-пропил-мезилоксимеЭтидэрголина в 60 мл; диметилацетамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и насыщенным водным раствором хлорида нат 720 мг О-н-пропил-метокси 50 карбонилэрголина растворяют в 25 мл диоксана и 50 мл метанола. К раствору добавляютг боргидрида,натрия, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азо 55 та в течение 2 ч. Спустя 1 ч добавляют еще 1 г боргидриданатрия. Хроматограмма, полученная при исследовании методом тонкослойной хроматографин, показывает одно большое полярное пятно и одно небольшое пятно. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и водную смесь экстрагируют смесью растворителей хлороформизопропанол. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают После выпаривания органического растворителя получают продукт, состоящий из б-н-пропил-гидроксиметилэрголина, которыи перекристаллизовывают из смеси растворителей диэтиловый эфир-гексан, т,пл. 67- 169 С, выход составляет 620 мг.Приготавливают раствор из 31,2 г О-б-н-пропил-гидроксиметилэрголина и 400 мл пиридина. К этому пиридиновому раствору медленно добавляют 20 мл метансульфонилхлорида в течение 1 ч, а затем ее вливают в смесь льда с 14 н. гидратом окиси аммония, Целочной водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания органического растворителя получают продукт, хлороформный раствор которого подвергают хроматографическому разделению, пропуская через 300 г флоризила, используя хлороформ с увеличивающимся количествами метанола (от 0 до 47) в качестве элюирующего раствора, Полученный в результате хроматографического разделения очищенный О-н-пропил-мезилоксиметилэрголин имеет т.пл. 178-180 С с разложением . Вы" ход продукта составляет 25,6 г.2045 8 45 50 55 7 91 рия и затем высушивают. После выпаривания растворителя получают О-н-пропилу-метилмеркаптометилэрголина, выход продукта 6,9 г, т.пл. 206- 209 С (с разложением). Этот продукт далее подвергают очистке путем суспендирования в 100 мл кипящего метанола, к которому при температуре кипения добавляют 1,6 мл метансульфокислоты в 10 мл метанола, охлаждают, выпаривают кристаллы О-н-пропил-метилмеркаптометилэрголинметансульфоната, получают 6 г соли с т.кип. 255 С (с разложением).П р и м е р 2. Получение В-н"пропил-метоксиметилэрголина.Приготавливают смесь из 8,4 г О -6-н-пропил-мезилоксиметилэрголина, 50 мл 407,-ного.метанольного раствора М,й,й-триметил"Й-бензиламмонийметилата и 200 млдиметилаце- Ф,.тамида, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,25 ч. Исследование методом тонкослойной хроматографии показывает наличие на хроматограмме одного большого пятна и пятна, соответствующего исходному продукту. Эту реакционную смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом, Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Растворитель удаляют путем выпаривания и после выпаривания растворителя получают 5 г О -6-н-пропил-метоксиметилэрголина, который плавится (с одновременным разложением) при 223-226 С, Метаносульфонат этого соединения приготавливают, как в примере 1, получают 2-6-н-пропил-метоксиметилэрголинметансульфонат, который после кристаллизации из смеси растворителей диэтиловнй эфир-этанол имеет т.пл. 202-204 С, выход его составляет 4,09 г.П р и м е р 3. ПолучениеЭ -6-н-пропил-гидроксиметилэрголина.Приготавливают раствор из 9,25 г Э-метоксикарбонилэрголина и 100 мл пиридина. В этот раствор добавляют 25 мп ангидрида пропионовой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее эту реакционную смесь добавляют,к 57-ному водному раствору гидрата окиси аммония и смешивают с 2 л воды. Эту смесь затем охлаждают, Отфильтрованный осадок состоит из 2 О 15 20 25 30 35 40"6-пропионил-метоксикарбонилзрголина, который плавится (с одновременным разложением) при 260-2630 С, выход его составляет 9,80 г.Приготавливают суспензию 9,8 г О-пропионил"8-метоксикарбонилэрголина в 100 мл тетрагидрофурана. К этой реакционной смеси добавляют 5 г гидрида литийалюминия в виде оТдельных порций при одновременном охлаждении ее в бане со смесью ледвода, затем нагревают при температуре кипения в атмосфере азота в течение 6 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до ОфС и избыток гидрида лития- алюминия и другие металлоорганические соединения разлагают добавлением этилацетата этанола и воды, Затем реакционную смесь разбавляютводой, и водный слой несколько раз экстрагируют смесью растворителей хлороформ-изопропанол. Органические экстракты отделяют смешивают и эти смешанные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Далее органический слой высушивают и растворитель выпаривают, получают О"6-н-пропил-гидроксиметилэрголин, который перекристаллизовывают из метанола, получают 4,75 гф целевого продукта с т.пл. 174-175 С, В результате второй перекристаллизации из метанола получают О-н-пропил-гидроксиметилэрголин с т.пл.176-178 С.Это соединение может быть превращено в соответствующее 8-метилмеркаптометилпроизводное согласно примеру 1, или в соответствующее 8-метоксиметилпроизводное согласно примеру 2 через промежуточный сложный эфир мезиловой кислоты. П р и м е р 4. Получение О"6-вллил-метилмеркаптометилэрголина,Два грамма 8-метоксикарбонилЭрголина растворяют в 75 мл диметилформамида. К раствору добавляют 1,7 г карбоната калия и 0,71 мл бромида аллила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение -3,5 ч. Исследование методом тонкослойной хроматографии показывает на хроматограмме наличие одного большого быстро распыливающего пятна. Реакционную смесь разбавляют водой, а образующийся при этом водный слой экстрагируют этилацетатом. Зтилацетатный слой10 045 О-аллил-ф-метоксикарбонилэрголин, полученный по способу, описанному в предыдущем примере, в количестве 1,7 г растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и гидрируют, используя 0,5 г 5%"ного палладия на угле- родном носителе,при комнатной температуре ииачальном давлении водорода 4,18 10 дин/см. Спустя 233 ч гидрирование прекращается, и смесь фильтруют, Растворитель выпаривают из фильтрата в вакууме. Исследование полученного продукта методом тонкослойной хроматографии показывает наличие на хроматограмме двух пятен, одно новое пятно и другое пятно, соответствующее б-норсоединению, Этот продукт растворяют в хлороформе, и хлороформный раствор подвергают хро" матографическому разделению, пропуская его через .30 г флоризила, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (от 0 до 4%). Фракции, содержащие О"б-н-пропил-метоксикарбонилэрголин, собирают и получают кристаллический продукт с т.пл. 204- 206 С, выход этого продукта 740 мл, после перекристаллизации из смеси растворителей метанол-хлороформ получают О"6-н-пропил-метоксикарбонилэрголин с т.пл. 209-211 оС, выход продукта составляет 465 мг. 9 912 отделяют, промывают водой и насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме получают продукт, после перекристаллизации которого из метанола получают 570 мг О"6-аллил-метоксикарбонилэрголина с т.пл. 146-148 С.0-6-аллил-метоксикарбонилзрголин в количестве 4,8 г растворяют 1 О в смеси 50 мл диоксана и 100 мл метанола. К полученному раствору добавляют 5 г боргидрида натрия и полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в тече ние 2 ч. Спустя 1 ч добавляют вторую порцию боргидрида натрия в количестве 2 г. Эту реакционную смесь разбавляют водой и 14 н. водным раст" вором гидрата окиси аммония. Щелоч ной водный слой несколько раз экстрагируют смесью растворителей хлоро= форм-изопропапол, Органические экстракты смешивают и смешанные экстракты промывают насыценным .водным ра створом хлорида натрия, и высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-6-аллил-гидроксиметилэрголин,который после перекристаллизации из смеси растворителей метанол-диэтиловый эфир имеет т. пл204-206 о С.Приготавливают раствор из 3,77 г О-аллил-гидроксиме тилэрголина и 100 мл пиридина. К раствору добав" ляют 25 мл метаносульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают при комнаткой температуре в течение 3 ч.Затем эту реакционную смесь разбавляют водой и.14 н, водным раствором гидрата окиси аммония. Водный слой экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатные экстракты соединяют и эти соединенные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивают. После выпаривания растворителя получают О-б-аллилъ-метилоксиметилэрголин с т.пл. 195- 196 С (с разложением) после пере- кристаллизации его из смеси растворителей хлороформ-метанол, выход продукта составляет 3,5 г. В условиях примера 1, получают натриевую соль из 12 г метилмеркаптана, избыточного количества гидрида натрия55 и 150 мл диметилформамидаК смеси метилмеркаптида натрия быстро добавляют раствор 4,3 г О-аллил-мезилоксиметилэрголина и 50 мл диме" тилформамида. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота, и затем разбавляют водой, Водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором злорида натрия и высушивают. После выпаривания этилацетата получают О-аллил-метилмеркаптометилзрголин, который растворя" ют в хлороформе, и хлороформный раствор подвергают хроматографическому ,разделению, пропуская его через флорэзил, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (0-2%)П р и м е р б. Получение 0-6-этил- -8-метоксимеркаптометилэрголина.Приготавливают раствор из 6,5 г Огб-метил-гидроксиметилэрголина (дигидролизергол) и 250 мл диметилфор мамида. К раствору добавляют 8 г бромистого циана, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и ос таток после выпаривания разбавляют водой и фильтруют, осадок промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Полученный 0-6-циано-гидроксиметилэрголин имеет т,пл. 260 С.К 100 мл бн, водного раствора соляной.кислоты добавляют 4,3 г 0-6 -циано-гидроксиметилэрголина, кипятят в атмосфере азота в течение 2 ч, выливают в лед, и затем подщелачивают 20 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, отделяют осадок, состоящий из вторичного амино-8-гидроксиметилэрголина, выход составляет 3,65 г.25Приготавливают раствор 3,65 г О-гидроксиметилэрголина в 100 мл диметилформамида, к которому добав,ляют 4,1 г карбоната калия и 1,4 г йодистого этила, и реакционную смесь 30 перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота н течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и /остатки после выпаривания разбавляют водой и Фильтруют, осадок промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Полученный 0-6-циано-гидроксиметилэрголин имеет т.пл. 260 С.оК 100 мл 6 н.водного раствора соляной кислоты добавляют 4,3 г 0"б-циано-гидроксиметилэрголина, кипятят в атмосфере азота в течение 2 ч, выливают в лед, и затем подщелачивают 14 н, водным раствором гидрата окиси аммония, отделяют осадок, 45 состоящий из вторичного амино"О- -гидроксиметилэрголина, выход состав" ляет 3,65 г. Приготавливают раствор 3,65 г50 0-8-гидроксиметилэрголина в 100 мл.1дйметплформамида, к которому добавляют 4,1 г карбоната калия и 1,4 г йодистого этила, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение55 23 ч, после чего добавляют воду. Водную смесь экстрагируют несколькими порциями этилацетата, этилацетатные экстракты соединяют, и соединенные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают О-б-этил-гидроксиметилэрголин, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа с метанолом, выход его составляет 1,Об г.Приготавливают раствор из 2,7 г О-б-этил-гидроксиметилэрголина и 100 мл пиридина, добавляют 15 млхлористого мезила, и полученную реакционную смесь перемешивают в те чение 1 ч. Затем зту реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают путем добавления 14 н. водного раствора гидрата окиси аммония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют этилацетатом, и этилацетатные экстракты соединяют. Соединенные экстракты промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают О-этил- -мезилоксиметилэрголина, который подвергаот хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ, содержащий увеличивающиеся количества метанола (от 0 до 5%), фракции, которые, как показывает хроматографическое исследование, содержат О-б-этил-мезилоксиметилэрголин, соединяют получают 1,5 г кристаллического продукта, имеющего после перекристаллизации т.пл, 184-183 ф С (с разложением).Раствор 2,9 г метилмеркаптана в 75 мл диметилформамида охлаждают в смеси льда с водой. В этот раствор вводят отдельными порциями 2,4 гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле, получают натриевую соль метилмеркаптана. При комнатной температуре к этой смеси по каплям добавляют раствор 1,8 г 0-6-этил-мезилоксиметилэрголина з 25 мл диметилформамида. Затеи реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ,лэ ч, после чего .разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и насыщен" ньм водным раствором хлорида натрия и затем высушиваот, После выпаривания растворителя получают 0-6-этил-метилмеркаптометилэрголин, который после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира с гексаном имеет т.пл. 201-202 С (с разложением).5О-этил-метилмеркаптометилэрголин, суспендируют в 30 мп метанола, нагревают на паровой бане, и добавляют 0,33 мл метансульфокислоты, получают метансульфонат. Эту реак ционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют примерно 50 мл диэтилового эфира.О-б-метил-метилмеркаптометил-, эрголинметансульфонат, осажденный 15 при охлаждении, отделяют, т,пл, этого веществасоставляет 254-256 С (с разложением), выход составляет 1,8 г.П р и м е р 7. Получение О"6-н-пропил-метилмеркаптометил-эрго- ро лина..Элимоклавин в количестве 11 г суспендируют в 203 мл диметилформамида, добавляют 11 г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при ком 25 натной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч, после чего разбавляют водой. О-н-пропил-гидроксиметил- "8-эрголин в количестве 8,1 г суспендируют в 1000 мл ацетонитрила, содержащего 39,3 г трифенилфосфина и 4,4 мл четыреххлористого углерода. Далее эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 19 ч. Затем летучие составляющие компоненты удаляют в вакууме и продукт разбавляют водным раствором винной кислоты. Кислотный водный слой несколько раз экстрагируют толуолом, и толуольные экстракты удаляютВодный слой подщелачивают бикарбонатом натрия, и щелочной слой несколько 6-Циано-гидроксиметил-эрголин, выпадает в осадок, выход его составляет 8,2 г, т.пл. 215-222 С (с разложением), доставшийся на фильтре осадок, не подвергая его дополнительной очистке, смешивают с 300 мпЭ 5 уксусной кислоты, 60 мл воды и 41 г цинковой пыли, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч, Затем эту реакционную смесь фильтруют и фильтрат вливают 40 в лед. Затем Фильтрат сильно подщелачивают 14 и. водным раствором гидрата окиси аммония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Экстракты соединяют и соединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлориста натрия и затем высушивают. После удаления растворителя получают 0-8-гидроксиметил-,эрголин50 и его сложный уксуснокислый эфир. Этот продукт, ие подвергая дополнительной очистке, растворяют в 200 мл, диметилформамида, к которому добавляют 6,2 г карбоната калия и 8 мл н-пропилйодида. Реакционную смесь пере 55 мешивают в атмосфере азота в течение 6 ч и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют несколько раз 45 14зтилацетатом и этилацетатные экстрак.ты соединяют друг с другом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают, После выпаривания раствори"теля получают продукт, который показывает на хроматограмме (при исследовании методом тонкослойной хроматографии) наличие двух больших пятен, Этот продукт растворяют в 100 млметанола и 100 мл диоксана, добавляют 25 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия и перемешивают ватмосфере азота в течение 1,25 ч прикомнатной температуре, затем разбавляют водой, и водный слой несколькораз экстрагируют смесью растворите",лей хлороформ-изопропанол. Органические экстракты соединяют и соединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия,а затем высушивают. После выпаривания растворителя получают продукт,который растворяют в хлороформе, ихлороформный раствор подвергаютхроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила. Вкачестве элюирующего раствора используют хлороформ, содержащий увеличивающиеся количества метанола (2-53).Фракции, которые, как показываетхроматографическое исследование (тонкослойная хроматография) содержатО"6-н-пропил-гидроксиметил-эрголин, соединяют друг с другом,Растворитель выпаривают досуха иполученный после выпаривания продуктперекристаллизовывают из диэтилового эфира, получают О-н-пропил"85-гидроксиметил-эрголин, имеющий т.пл. 189-191 С (с разложением),выход продукта составляет 2,9 г.раз экстрагнруют смесью хлороформас изопропанолом. Органические экстракты отделяют и отделенные экстрак"ты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затеи высуши"вают. После выпаривания растворителяполучают продукт, раствор которого всмеси хлороформа с метанолом (2%)подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила, фракции, которые, как показывает исследование метода тонкослойной хроматографии, содержат б-н"пропил-хлорэтил-эрголен, соединяютвместе, и удаляют из них растворитель путем вакуумной отгонки. Послекристаллизации этого продукта изсмеси хлороформа с метанолом получают О-н-пропил-хлорметил-эрголин, имеющий температуру разложения185 С, выход этого продуктасоставляет 4,65 г, выход второй фракции составляет 2,30 г. 50 мл раствора 25 г метилмеркаптана в 100 мл диметилацетамида разбавляют 100 мл диметилацетамида, полученный раствор охлаждают в смеси лед - вода, Гидрид натрия (10,6 г) в виде 50%-й суспензии в минеральном масле отдельными порциями добавляют к приготовленному раствору, Эту реакционную смесь нагревают до 75 С, и при достижении этой температуры к ней быстро добавляют по каплям растворл 5 6,7 г О-н-пропил-хлорметил- -эрголена в 75 мл диметилацетамида. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, затеи охлаждают, разбавляют водой, и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высуши вают. После выпаривания органического растворителя получают продукт, хлороформный раствор которого подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила,50 используя в качестве элюирующего раствора хлороформ, содержащий увеличивающиеся .количества метанола (0-3%). фракции, которые, как показывает исследование методом тонкослойной хро 55 матографии, содержат О-н-пропил- -метилмеркаптометил-эрголин, соединяют друг с другом и иэ этих соединенньпс экстрактов удаляют растворитель. После перекристаллизации это" го продукта из диэтнлового эфира, а затем из этанола получают 2,7 г 6-н-пропил"8-метилмеркаптометил-эрго- лина с т.пл. 180-183 фС (с разложением), После обработки этого продукта малеиновой кислотой получают малеат О-н-пропил-метилмеркаптометил-эрголина в виде аморфного твердого вещества.П р и м е р 8, Получение О-бн-пропил-метилмеркаптометил-эрголина.25 г метиллизергата растворяют в 750 мл метиленхлорида, добавляют 35 г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 22 ч, Органический слой промывают водным раствором винной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой высушивают и удаляют из него органический растворитель путем выпаривания. Полученный О-б-циано-метоксикарбонил-эрголен растворяют в 600 мл уксусной кислоты и 120 мл воды, в которую было добавлено 80 г цинковой пыли. Полученную смесь нагревают при температуре кипения в атмосфере азота в течение 18,5 ч. Затем эту реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Филь- трат выливают в лед, после чего его подщелачивают 14 н, водным раствором гидрата окиси аммония. Щелочную смесь несколько раз экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты соединяют и эти соединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Продукт этой реакции, яе" тил-О"б-десметиллизергат, содержит небольшое количество соответствующего изолизергата, Этот продукт без дополнительной очистки растворяют в диметилформамиде и алкнлируют н-.пропилйодидом и карбонатом калия по способу, описанному в примере 7, получают О-б-н-пропил-метоксикарбонил-эрголен, содержащий небольшое количество ОС-метоксикарбонильного изомера Этот продукт суспендируют в диэтиловом эфире, и суспензию подвергают хроматографическому разделению, пропуская ее через 150 г флоризила, используя диэтиловый эфир в качестве злюирующего.раст10 вораТе фракции, которые, как показывает исследование методом тонкослойной хроматографий, состоят из-изомера, соединяют друг с другоми диэтиловый эфир выпаривают. Продукт, полученный после выпариванияэфира растворяют в этилацетате, иорганический слой экстрагируют водным раствором винной кислоты. Этотводный экстракт отделяют и затемподщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, Образующийся щелочной слой экстрагируютнесколько раз хлороформом, хлороформные экстракты соединяют друг 15с другом, и промывают насыщеннымводным раствором хлорида натрия, азатем высушивают. После выпаривания хлороформа получают продукт,который подвергают хроматографическому разделению, пропуская его че"рез 30 г флоризила, используя в ка"честве элюирующего раствора смесьрастворителей диэтиловый эфир-гексанв соотношении 1:1 фракции, .которые, 25-тсодержат -6-н-пропил"метоксикарбонил-эрголин, соединяют друг сдругом и осуществляют восстановление указанного соединения гидридом лития-алюминия следующим образом: 0,67 г 50продукта растворяют в 75 мл тетрагидрофурана, и к этому раствору добавляют отдельными порциями 0,5 ггидрида лития-алюминия. Реакционнуюсмесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 70 мин, и затем охлаждают в бане со смесью лед-.вода. Металлоорганические соединенияи избыток гидрида разлагают добав"40лением этилацетата и 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия.Эту реакционную смесь Фильтруют иФильтрат разбавляют водой. Воднуюсмесь экстрагируют несколько раз45смесью растворителей хлороформ-изопропанол. Органические экстрактысоединяют друг с другом, и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия а затем высушивают. ПослеФ50выпаривания растворителя получаютпродукт, хлороформный раствор которого подвергали хроматографическомуразделению, пропуская его через 30 гфлоризила, используя в качестве.элюирующего раствора хлороформ с увели 55чивакицимся содержанием метанола(2-10%), получают четыре фракции,каждую из которых обрабатывают отдельио 10 мл пиридииа, содержащего О,5 млметансульфонилхлорида, Каждую порцию разбавляют водой и затем подще-,лачивают концентрированным гидратомокиси аммония. В каждом случае щелочной раствор экстрагируют этилацета"том, и этилацетатный экстракт промывают насыщенным водным растворомхлорида натрия, а затем высушивают.Четвертая фракция, полученная прихроматографическом разделении, обработанная указанным образом, состоитиз О"б-н-пропил"8-мезилоксиметил"-эрголена, Это соединение снова фильтруют через флоризил, получают 250 мгпродукта с т.пл. 150 фС (с разложением). Далее 1,4 мл раствора, содержащего 25 г и метилмеркаптана в 100 мпдиметилацетамида, добавляют к 40 млдиметилацетамида, и смесь охлаждаютв ледяной бане.В охлажденный раствор вводят отдельными порциями 240 мг гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле. Эту реакционную смесь ,нагревают до 15 С, и быстро по каплямдобавляют к ней раствор 250 мл 2-6-н"пропил-мезилоксиметил-эрголенав 1 О мл диметилацетамида. Полученнуюреакционную смесь перемешивают прикомнатной температуре в атмосфереазота в течение 1,25 ч, после чегоее охлаждают и разбавляют водой.Образующуюся водную смесь экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатные слои отделяют и соединяют друг с другом. Соединенные слои промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Соединенный органический слой высушивают и органический растворитель выпаривают. Раствор этого продукта в диэтиловом эфире фильтруют через флоризил, и слой флоризила промывают диэтиловым эфиром. Затем эфирный раствор разбавляют гексаном, получают кристаллический О"6-н-пропил- -8-метилмеркаптометил-эрголен, Это соединение разлагается при 197 С выход продукта составляет 100 мг.П р и м е р 9. Получение 0-2- -бром-н-пропил-метилмеркаптометилэрголина.Раствор 1,62 г й-бромсукцинимида в 50 мп диоксана быстро по каплям добавляют к раствору 2,6 г О-б-ы-пропил-метоксикарбонилэрголина в 100 мл диоксана при 63 фС. Эту