Способ получения совкаина — гидрохлорида уз диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой

;.л:"св.,библиотека МБД 374304 ОП ИСАНИЕИЗОЬЕЕТИНИЯН АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социзлистических Республик"4+Г." Зависимое от авт. аввдетельства-М. Кл. С 07 с 1 35,56 Заявлено 16 Л 11.1971 ( 1681985/23-4)с присоединением заявки-Приоритет -Опубликовано 20.11.1973, Бюллетень15Дата опубликования описания 9 Х 11.1973 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОВКАИНА - ГИДРОХЛОРИДА Ф-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛАМИДА 2-БУТОКСИЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫИзобретение относится к области получения совкаина - гидрохлорида ф-диэтиламицоэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты, являющегося, препаратом, который широко применяется к медицинской промышленности.Известен способ получения совкаина гидрохлорида р-диэтиламицоэтиламида 2-бутоксицицхониновой кислоты, который состоит в том, что производное цинхониновой кислоты - 2-оксицинхониновую кислоту обрабатывают хлорирующим агентом - треххлористым фосфором в среде органического растворителя при пропускании в реакционную массу хлора, Полученный при этом хлорангидрид 2-хлорцинхониновой кислоты далее подвергают взаимодействию с р-диэтиламиноэтиламином с по. следующим алкилированием образовавшегося при этом р-диэтиламиноэтиламида 2-хлорцинхопиновой кислоты н-бутилатом натрия. Выделенный при этом продукт реакции, представляющий собой основание р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты, обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода и эфиром и выделяют целевой продукт известным приемом.По данным тонкослойного хроматографиче- ского анализа совкаин, полученный известным способом, не является индивидуальным веществом и не удовлетворяет требованиям Госфармакопеи десятого издания по внешнему виду, процентному содержанию и наличию постороннего запаха. Плохое качество получаемого этим способом совкаина обуславливается тем, что данная схема не обеспечивает должной очистки полупродуктов синтеза.Ввиду легкости замены хлора в хинолиновом ядре ца оксигруппу при выделении диэтиламиноэтиламида 2-хлорцицхоницовой кислоты образуется некоторое количество диэтила мицоэтиламида 2-оксицинхониновой кислоты,трудно отделимого от основного продукта изза сходства их свойств. Это приводит на конечном этапе синтеза к получению смеси продуктов совкаина и диэтиламиноэтиламида 2- 15 оксицицхоциновой кислоты. Применение бутилового спирта на последней стадии процесса является причиной неприятного запаха целевого продукта.Цель изобретения - повысить качество це 20 левого продукта.Это достигается тем, что в качестве производного цинхоницовой кислоты берут предварительно очищенную от примесей 2-бутоксицинхоциновую кислоту, а в качестве хлорирующего агента используют хлористый тионил.Предложенный опосоо состоит в следуюшем. Техническую 2-бутоксицинхониновую кислоту в виде натриевой соли перекристаллизовывают из 10%-ного раствора едкого натрия Зо и .обрабатывают минеральной кислотой374304 Предмет изобретения Составитель Т. КалининаТехред Е. Борисова Корректор А. Васильева Редактор Т, фадеева Заказ 242/896 Изд, Жз 343 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип, Харьк. фил, пред. Патент Сухую, очищенную вышеуказанным приемом 2-бу токсицинхониновую кислоту обрабатывают хлористым тионилом в среде бензола или толуола и полученный при этом хлорангидрид 2-бутоксицихониновой кислоты обрабатывают 5 р-диэтиламиноэтиламином. Образовавшийся при этом р-диэтиламиноэтиламид 2-бутоксицинхониновой кислоты в виде основания обрабатывают далее спиртовым раствором хлористого водорода и серным эфиром и выделя ют целевой продукт известным приемом. Получают совкаин высокой степени чистоты. П р и м е р. 316 г 2-бутоксицинхониновой кислоты растворяют при нагревании в 2660 мл 15 10%-ного водного раствора едкого натра, осветляют полученный раствор древесным углем, охлаждают и выделяют натриевую соль 2-бу 1 оксицмнхониновой кислоты, Натриевую соль 2-бутоксицинхониновой кислоты растворяют в 20 воде и подкисляют соляной кислотой для выделения свободной 2-бутоксицинхониновой кислоты. Получают 300 г 2-бутоксицинхониновой кислоты с т. пл. 108 в 1 С, представляющую по данным тонкослойного хроматографи ческого анализа индивидуальное вещество, Выход составляет 95/, теоретического.300 г (1,22 мо,гь) 2-бутоксицинхониновой кислоты, очищенной через натриевую соль, растворяют в избытке хлористого тионила или 30 в смеси хлористого тионила с инертным растворителем, предпочтительно с .бензолом. Хлористый тионил берут в соотношении 4 - 13 ноль на 1 моль кислоты, Смесь кипятят в течение 2 час, отгоняют избыток хлористого 35 тионила, полученный хлорангидрид 2-бутоксицинхониновой кислоты растворяют в бензоле, прибавляют при температуре 15 - 25 С 365 мг (2,62 моль) диэтиламиноэтиламина, растворенного в таком же количестве бензола, и 40 дают выдержку при комнатной температуре в течение часа. Экстрагируют образовавшийся р-диэтиламиноэтиламид 2-бутоксицинхониновой кислоты 5/,-ной соляной кислотой, обрабатывают полученный солянокислый раствор совкаипа углем и выделяют основание совкаина подщелачиванием.Основание совкаина растворяют в эфире, сушат эфирный раствор поташом, обрабатывают углем и окисью алюминия и отгоняют эфир. Очищенное таким образом основание совка 1 ина растворяют в абсолютном этмловом спирте и подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода, Спиртовый раствор хлоргидрата совкаина выливают в эфир. Получают 327 г совкаина, отвечающего требованиям Госфармакопеи десятого издания и международным стандартам. Выход совкаина составляет 70,5% теоретического, считая на взчтую 2-бутоксицинхониновую кислоту. Способ получения совкаина - гидрохлорида р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты путем обработки производной цинхониновой кислоты хлорирующим агентом с последующим взаимодействием полученного при этом хлорангидрида кислоты с р-диэтиламиноэтиламином, обработкой полученного при этом основания р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты спиртовым раствором хлористого водорода и эфиром и выделением целевого продукта известным приемом, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта, в качестве производной. цинхониновой кислоты берут предварительно очищенную от примесей 2-бутоксицинхониновую кислоту, а в качестве хлорирующего агента - хлористый тионил.