Способ получения 2-оксихинолин4-карбоновой кислоты

(И С" А НБРЕТ ЕНК ПАТЕНТУ Е 332988 Союз Советских иалистическихРеслублик И исимый от пат 1. Кл, С 07 д 33/4 Заявлено 20.Ч.1970 ( 1439211/23-4 иоритет 29.Ч.1969,8109/69, Швейцари Номитет оо делам обретений и открыти ри Совете Министров СССРОпубликовано 05,Ч УДК 547,831,1(088.8 Бюллетень15 1972 Автор зобретения Иностранец Карл-Йозеф Боозе(Швейцария) Иностранная фирм Лонга АГявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-0 4-КАРБОНОВОЙ К ИХИНОЛИНОТЫ использоватьного растворщелочного9 - 16% .в исходномбромом иодьзовать 2-ок Целесообразнорода в виде 30%створ гидроокисищий концентрациюАтом галогенажет быть хлором,желательно исполхинолин,Б качестве щеют окиси или глия.Необходимоют с помощь перекись водо- а и водный раметалла, имеюсоединении моом плп фтором, си-хлорметиллочного компо идроокиси лит пента применятя, натрия, кае для реаю текчщего ремя определяроля реакционион Дата опубликования описа Изобретение относится к способу получения2-оксихинолин-карбоновой кислоты, котораяможет найти применение в фармацевтическойпромышленности.Известен способ получения 2-оксихинолин 4-карбоновой кислоты взаимодействием изатина с ангидридом уксусной кислоты при 210 -220 С и давлении 13 ати. Однако этот способхарактеризуется высокими температурой идавлением,Цель изобретения - упрощение технологиипроцесса.Предлагаемый способ получения 2-оксихинолин-карбоповой кислоты заключается втом, что 2-окси-галогепметплхинолин окисляют перекисью водорода при молярном соотношепии 2-окси-галогепметилхинолина иперекиси водорода 1:10 - 1:20 в присутствиигидроокиси щелочного металла, преимущественно водного раствора гидроокиси щелочного металла с концентрацией 9 - 16%, при соотношении 2-окси-галогенметилхинолина игидроокиси щелочного металла 1:6 - 1:15 ипри температуре выше 35 С с последующимиобработкой полученной щелочной соли хинолипкарбоновой кислоты минеральной кислотой и выделением целевого продукта известными приемами,Целесообразно водный раствор гидроокпсищелочного металла предварительно нагревать до 50 - 70 С, а затем прибавлять к нему постепенно и одновременно перекись водорода и исходное соединение.Реакция окисления 2-окси-галогенметилхинолина избыточным количеством перекиси водорода протекает в избытке водного раствора гидроокиси щелочного металла. Основанием для этого является то, что при уменьшении количества перекиси водорода, используе мого для реакции, и количества гпдроокпсищелочного металла окисление протекает очень неполно. Однако при значительном превышении используемого количества этик компонентов происходит сильный гидролиз и вместо 5 желаемого продукта образуется 2-окси-оксиметилхиполин в больших количествах.ной смеси на содержание перекиси водорода, как правило, оно составляет 4 - 8 час.После завершения реакции хинолинкарбоновую кислоту выделяют в свободном состоянии путем подкисления реакционной смеси минеральными кислотами, не обладающими окисляющими свойствами, такими как соляная, серная и фосфорная, причем подкисление целесообразно производить до рН реакционной смеси 1 - 4. Выделенную в свободном состоянии хинолинкар боновую кислоту затем отделяют от реакционной смеси (этот процесс лучше проводить при температурах ниже комнатной), промывают и высушивают.Полученный продукт наиболее выгодно сушить в вакууме (порядка 10 - 25 мм рт, ст.), Если температура сушки составляет 50 - 60 С, то получаемая 2-оксихинолин-карбоновая кислота, содержит 1 моль кристаллизационной воды. В случае сушки при 130 - 150 С получается безводная хинолинкарбоновая кислота.2-Окси-галогенметилхинолин может быть легко и с высоким выходом получен из соответствующего у-галогенацетоуксусного анилида, который, в свою очередь, можно получить хлорированием дикетена, взаимодействием 8-галогенацетоуксусного продукта с соответствующим ароматическим амином и последующим замыканием цикла с помощью концентрированной серной кислоты.Пр имер 1, В четырехгорлую колбу емкостью 2 л загружают 24 г гидроокиси,натрия и 150 мл воды. Полученный раствор нагревают до 50 С и затем одновременно добавляют к нему 100 мл 30%-ного раствора перекиси водорода и 9,6 г 2-гидро-хлорметилхинолина в течение 20 мин. В течение 8 час температуру реакционной смеси поддерживают около 50 С, затем водный раствор отфильтровывают и подкисляют его 200 мл водного раствора соляной кислоты (1:1). Смесь охлаждают до 10 С, отсасывают обр азовавшийся продукт, отфильтровывают и сушат в вакууме (20 мм рт, ст,) при 150 С, После перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты или этилового спирта получают 7,6 г (выход примерно 80% от теоретического) 2-оксихинолин-карбоновой, кислоты. Полученный продукт плавится при 355 - 340 С и по данным потенциометрического титрования содержит 99,9% основного вещестра.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 готовят раствор 34 г гидроокиси калия в 200 мл воды и к этому раствору одновременно прибавляют в течение 30 мин при 50 С 125 мл 30%-ного раствора перекиси водорода и 19,4 г 2-осси-хлорметилхинолина. В течение 8 час температуру реакционной смеси поддерживают около 50 С, После фильтрования смесь подкисляют водным раствором соляной кислоты (1:1) до рН 2. После охлаждения реакционной смеси до 10 С отделяют 2-оксихинолин-карбоновую кислоту, Выделенный продукт сушат в вакууме при 150 С, а затем перекристаллизовывают. В результате получают 15,9 г (примерно 84% от теоретического)оксихинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 335 -340 С.5 П р и м е р 3. 2-Окси-бромметилхинолинокисляют и непосредственно за этим обрабатывают аналогично описанному в примере 1.После перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты оксихинолин-карбоновую кис 10 лоту, выход 68%.П р и м е р 4. 22,5 г (0,1 моль) у-хлорацетоуксусного 2-толуидина нагревают в течение20 мин при 90 - 100 С в 30 мл концентрированной серной кислоты. После охлаждения об 15 разовавшийся раствор, выливают в 1 л водыи выделившийся осадок отсасывают и промывают. В результате получают 17,5 г 2-окси 4-хлорметил-метилхинолина (выход 84,6%от теоретического), т, пл. 218 - 220 С.20 Полученный указанным способом 2-окси 4-хлорметил-метилхинолин окисляют аналогично примеру 1, После соответствующей обработки реакционной смеси и перекристаллизации из ледяной уксусной кислоты получают25 11,1 г (выход 54,7% от теоретического)2-окси-метилхинолин-карбоновой кислоты,т. пл. 312 в 3 С. Чистота полученного продукта составляет 99,8%,П р и м е р 5. 87 г (0,35 моль) у-хлорацето 30 уксусного 2-хлоранилида обрабатывают при20 С,в течение 16 час 450 мл концентрированной серной кислоты, Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийся осадок отсасывают и промывают, В результате получают35 57 г (выход 72,3% от теоретического) 2-окси 4-хлорметил-хлорхинолина, т. пл, 187 - 188 С(продукт перекристаллизован из ледяной уксусной кислоты). Непосредственно за этимполученный продукт окисляют аналогично40 примеру 1. В результате окисления получают2-осси-хлорхинолин-карбоновую кислоту,выход 58,5%, т, пл. 330 - 332 С, чистота продукта составляет 99%,Предмет изобретен и я1. Способ получения 2-оксихинолин-карбоновой кислоты, отличающийся тем, что, с 50 целью упрощения технологии процесса, 2-окси-галогенметилхинолин подвергают окислению перекисью водорода при молярном соотнопении 2-окси-галогенметилхинолина и перекиси водорода 1:10 - 1:20 в присутствии 55 гидроокиси щелочного металла при соотношении 2-осси-галогенметилхинолина и гидро- окиси щелочного металла 1:6 - 1:15 при температуре выше 35 С с последующими обработкой полученной щелочной соли хинолинкарбо новой кислоты минеральной кислотой и выделением целевого продукта известными приемами.2, Способ по п, 1, отличающийся тем, чтоприменяют водный раствор гидроокиси ще лочного металла с концентрацией 9 - 16%.