Способ получения 4-деметокси-7-деокси-дауномицинона или 4 деметокси-дауномицинона

(51) САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ АТЕ НТ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (1 Т)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- ДЕМЕТОКСИ 7-ДЕОКСИ-ДАУНОМИЦИНОНА ИЛИ 4-ДЕМ ЕТО КСИ-ДАУН О МИ ЦИ НО НА(57) Изобретение касается замещенных дауномицинона и, в частности, получения 4-деИзобретение относится к способу полчения 4-деметокси-дауномицинонов, поезных промежуточных соединений общей формулы 0 где В 1 - водород (1 а) или гидрокси (1 б),для получения 4-деметокси-антрациклинвых гликозидов с помощью конденсацииподходящими производными сахара.,.ЫЛ 172929 2метокси-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона общей формуль О (жв 1где й 1 - Н или ОН, которые могут быть использованы для синтеза 4-деметокси-антрациклиновых гликозидов при конденсации с подходящими производными сахара. Цель изобретения - упрощение процесса. Для этого синтез ведут обработкой растворенного в водной 37 О-ной соляной кислоте соответствующего аминозамещен ного соединения раствором нитрита натрия при 0 - 5 С и перемешивании в течение 1 ч с последующей обработкой 50 О-ным раствором гипофосфористой кислоты в течение 5 ч при комнатной температуре, экстрагированием метиленхлоридом и упариванием растворителя при пониженном давлении. В этих условиях исключается стадия разделения оптических изомеров и токсических реагентов и достигается. высокий выход целевого продукта,ОИзвестный способ получения целевых Д 4-деметокси-антрациклинонов включает конденсацию (Я)+)-1,4-диметокси-б-гидро- ф кси-б-ацетилтетрамина с хлоридом мономе- СфЭ тилового эфира фталевой кислоты в среде сероуглерода и метиленхлорида в присутствии А 1 Сз с получением производного бензофенона, который далее гидролизуют этанольным раствором МаОН и циклизуют в жидкой Н Р, что дает 4-деметокси-дезоксидауномицинон диметиловый эфир. Катализация указанного эфира с этиленгликолем вбензоле в присутствии и-толуолсульфоновой кислоты с последующим бромированием с помощью бромсукцинимида и метанольным сольволизом полученного рацемата дает 4-деметокси-деокси-метокси-дауномицинон, При обработке трифторуксусной кислотой получают 4-деметокси-дауномицинон.Цель изобретения - упрощение процесса за счет исключения стадии разделения оптических изомеров и токсических реагентов.Цель достигается тем, что 4-деметокси-амино-деокси-дауномицинон или 4-деметокси-амино-дауномицинон общей формулыСОК С е 4-деметокси-да ИНО ОН В 1где Я имеет указанные значения,растворенный в водной 37%-ной соляной кислоте, обрабатывают при 0 - 5 С воднымораствором нитрита натрия при перемешивании в течение 1 ч, после чего обрабатывают 50%-ным водным раствором гипофосфористой кислоты в течение 5 ч при комнатной температуре с последующим экстрагированием метиленхлоридом и упариванием растворителя при пониженном давлении.П р и м е р 1. Получение 4-деметокси- деокси-дауномицинона (1 а).1,78 г (5 ммоль) 4-деметокси-амино- деокси-дауномицинона (1 а), растворенного в 75 мл водной 37%-ной соляной кислоты, охлаждают при 0 - 5 С и добавляют 75 мл водного раствора, содержащего О,б г нитрита натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 - 5 С. Затем добавляют 75 мл водного раствора 50%-ной гипофосфористой кислоты и полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 5 ч при интенсивном перемешивании,Полученный раствор разбавляют 200 мл воды и экстрагируют метилендихлоридом, Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и раствори- тель удаляют при пониженном давлении с получением 4-деметокси-деокси-дауномицинона (1 а) с количественным выходом 1,7 г, аналитически сравнимого со стандартным образцом,П р и м е р 2. Получениуномицинона (1 б).1,86 г (5 ммоль) 4-деметокси-аминодауномицинона превращают в соответствующий 4-деметокси-дауномицинонописанным способом. Выход 1,8 г соедине 5 ние 1 б, аналитически сравнимого со стандартным образом,1 Н-ЯМР 300 МГц, (СОСз), д: 2,19 (дд 3= 2,0; 4,8 Гц; 1 Н,.7-Н); 7,84 - 7,86 (м, 2 Н, 2,3 Н); 8,33 - 8,36 (м, 2 Н, 1,4-Н); 13,30 (с, 1 Н,15 б-ОН); 13,60 (с, 1 Н, 11-ОН).УФ-Спектр (в ЕВОН), Л: 208, 252, 257,285, 480, 500, 514, Лмакс = 252 пм,ИК-спектр (табл. КВг), и, см; 3450,1715, 1625, 1585.20 (4 о (С = 0,1 в диоксане) +164.М.С гп/2 = 368 (М+, осн,пик).ТСХ на пластинке Кзеце (Мегер) с использованием смеси хлороформ:ацетон (8:2по объему) ВР 6 = 0,70.25 Способ позволяет получать целевыепродукты в виде оптических изомеров, исключая токсические реагенты с достаточноВысоким Выходом.Формула изобретения30 Способ получения 4-деметокси-деокси-дауномицинона или 4-деметокси-дауномицинона общей фоомчлы 35 где К 1 - вод отл ича ю 4-деметокс нон или 4нон общей окси (1 б),оответственнои-дауномициород щий и-а деме форм(1 а) или гидс я тем, что смино-деокс токси-ами ауномициыО О 5 МН Огде Я 1 имеет указан нрастворенный в вод0 кислоте, обрабатывараствором нитритавании в течение 1 ч,ют 50%-ным вгипофосфористой ки5 комнатной темперазкстрагированиемупариванием раствоном давлении. ния -но е зна ой 37 0 й соляной0 - 5 С водным ри перемешио обрабатыварастворомечение 5 ч при последующимихлоридом и при пониженют приатрия иосле чегоднымлоты вттуре сметилендрителя